NLRC4 FORA DE CONTROLE

Em artigo publicado na revista Nature Genetics, em setembro de 2014, pesquisadores propõem uma nova perspectiva para o papel dos inflamassomas nas doenças autoimunes de caráter inflamatório.

Inflamassomas são sensores intracelulares capazes de reconhecer substâncias estranhas ao organismo, como por exemplo, moléculas presentes exclusivamente em microorganismos.

O inflamassoma de NLRC4 é capaz de reconhecer proteínas específicas de algumas bactérias, como a Salmonella enterica sorotipo typhymurium, causadora da febre tifoide, e a Pseudomonas aeruginosa, frequentemente associada a casos de infecção hospitalar. O reconhecimento destas bactérias pelo inflamassoma leva à sua ativação e a consequente ativação da protease caspase-1 que, por sua vez, induz a produção de grandes quantidades de citocinas pró-inflamatórias, como interleucina-1 beta (IL-1 beta) e interleucina-18 (IL-18), além de levar a um processo de morte celular ligado à inflamação, a piroptose (Figura 1).

 

Inflamassoma Figura 1. Ativação do inflamassoma de NLRC4.

 

Novos estudos têm apontado que alterações genéticas no inflamassoma de NLRC4 podem estar associadas a síndromes autoinflamatórias em humanos.

Em estudo recentemente publicado por Romberg e colaboradores, ficou evidenciado que uma síndrome enterocolítica autoinflamatória que acometia diversos indivíduos de uma mesma família estaria diretamente relacionada a uma mutação genética na molécula de NLRC4. Estes pesquisadores demonstraram que células do sistema imune destes pacientes (macrófagos) produziram grandes quantidades de citocinas pró-inflamatórias (IL-1 beta e IL-18), bem como foram constatadas altas taxas de piroptose.

Ainda, em outro estudo realizado por Canna e colaboradores, foi descrita uma síndrome semelhante, em um paciente pediátrico acometido por sintomas gastrointestinais, febre recorrente e elevados níveis de marcadores inflamatórios na circulação. Da mesma forma, verificou-se que este processo estava associado a mutações no NLRC4. Novamente, as células imunes (macrófagos) coletadas deste paciente possuíam um caráter inflamatório com elevada produção de IL-1 beta e IL-18 e altos níveis de piroptose.

Com relação ao tratamento destas doenças autoimunes de caráter inflamatório, os autores discutem a utilização da terapia imunosupressora, tendo como primeira escolha o medicamento Anakinra, um antagonista do receptor de IL-1 que, bloqueia o efeito inflamatório promovido por esta família de citocinas inflamatórias.

Estes estudos clínicos trazem novas perspectivas visando à compreensão do funcionamento destas síndromes autoimunes de caráter inflamatório. O entendimento da fisiopatologia destas doenças, bem como a participação dos inflamassomas, como o de NLRC4 neste processo, podem significar novas abordagens terapêuticas, visando tratamentos mais eficazes e com menos efeitos colaterais.

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