Projeto conjunto do CRID com o SCRIPPS e a UFSC

Pesquisadores do CRID juntamente com o The Scripps Research Institute (SCRIPPS, San Diego, CA, USA) e a Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC) acabam de estabelecer uma parceria para estudar o papel dos receptores inibitórios na sepse. O projeto tem como objetivo avaliar se a estimulação de receptores inibitórios do tipo Siglecs nos neutrófilos impede a hiperestimulação dessas células durante uma infecção grave, resultando assim em um controle eficiente do processo infeccioso (para detalhes ver resumo e summary abaixo).

Título do Projeto: Siglec-mediated Regulation of Neutrophil Function during Sepsis

Principais Pesquisadores envolvidos: Matthew S. Macauley (Scripps), Fernando Q. Cunha (FMRP/USP), José C. Alves-Filho (FMRP/USP), Thiago M. Cunha (FMRP/USP), Fernando Spiller (UFSC).

Financiamento direto: SCRIPPS e FAPESP.

 

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Resumo

A hiperestimulação de receptores ativatórios nos neutrófilos leva a redução da migração dos neutrófilos para o foco da infecção e consequente disseminação bacteriana e infiltrado dos dessas células em tecidos distantes do foco da infecção. No presente projeto hipotetizamos que a ativação de receptores inibitórios nos neutrófilos pode diminuir a hiperativação dessas células, redirecionando os neutrófilos para o foco da infecção e consequentemente controlando a infecção. Entre os receptores inibitórios nos neutrófilos, nos selecionamos os receptores Siglecs (Sialic acid-binding immunoglobulin-type lectins) pela habilidade dessa família de receptores em inibir diversas respostas imunológicas através do recrutamento de fosfatases capazes de inibir diferentes vias de sinalização intracelular. Na presente proposta nos iremos desenvolver ferramentas bioquímicas envolvendo nanoparticulas lipossomais recobertas com ligantes dos receptores ativatórios juntamente com ligantes de Siglecs para avaliar quais as classes de receptores ativatórios podem ser inibidas pelos Siglecs em neutrófilos humanos.  Além disso, nos iremos estabelecer se as funções dos Siglecs estão alteradas na sepse e explorar o potencial dos Siglecs como uma estratégia terapêutica.

 

Summary

Neutrophils are critical for controlling bacterial infections. Neutrophil activation, recruitment, and killing of bacteria are the key events involved in controlling the infection. These events are guided by activatory receptors expressed on neutrophils that respond to the bacterial infection. Emerging data suggests that overstimulation of these activatory receptors impairs neutrophil migration to sites of infection, leading to spread of pathogenic bacteria that can give rise to septic shock. Given the lack of treatment strategies for sepsis, there is a great need for understanding how these activatory receptors are regulated. Inhibitory receptors play important roles in fine-tuning activatory receptors and are of therapeutic interest because dampening activatory receptors is predicted to improve neutrophil migration to sites of infection. Inhibiting neutrophil function in distal organs – where neutrophil-induced tissue injury drives septic shock – is also of high therapeutic interest. Inhibitory receptors on neutrophils include members of the Siglec family that have strong immunomodulatory properties through their ability to recruit phosphatases to dampen cellular signaling. Indeed, a growing number of studies have shown that Siglec-5 and -9 on human neutrophils modulate neutrophil responses. A major outstanding question is which activatory receptors on human neutrophils are being regulated by the individual Siglecs, which is difficult to access using conventional approaches. In this proposal, we will develop a biochemical approach involving liposomal nanoparticles that co-display activatory ligands and selective glycan ligands targeting the Siglecs, to systematically address what classes of activatory receptors on human neutrophils can be inhibited by Siglecs. We will further establish how Siglec function is altered during sepsis and the potential of exploiting Siglecs to dampen inhibitory receptors on neutrophils as a therapeutic strategy. Through synergy developed in this FAPESP-SCRIPPS collaboration, important insights into neutrophil function will be made, which will be of high therapeutic interest from a standpoint of a strategy for treating sepsis.

 

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