Discussão de Artigo Científico – 27/06/16

DIA: 27/06/2016 (segunda-feira)

LOCAL: Sala de Seminários II – Prédio Central – FMRP

HORÁRIO: 11:00 horas

Artigo

A citocina GM-CSF direciona a assinatura inflamatória de monócitos CCR2+ e permite autoimunidade

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As doenças inflamatórias autoimunes são mediadas por células T autoreativas, os quais respondem a antígenos próprios devido a uma desregulação dos mecanismos de tolerância central. Entretanto, dados da literatura tem demonstrado que estes linfócitos não são os principais responsáveis pelo dano tecidual, mas que células mielóides desempenham importante papel em induzir tais lesões, por exemplo, a demielinização que ocorre na esclerose múltipla. Durante o curso da doença, uma subpopulação de linfócitos Th17 patogênicos (na presença de IL-23), são capazes de secretar citocinas que orquestram a autoimunidade, e dentre estas, o GM-CSF (fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos) tem-se mostrado crucial para o estabelecimento da doença. Várias células de linhagem mieloide responsivas ao GM-CSF, como os neutrófilos, microglias, células dendríticas (cDC) e monócitos inflamatórios (moDC) são conhecidas por efetivamente participarem na patogênese do modelo animal de esclerose múltipla, a encefalomielite autoimune experimental (EAE). Entretanto, ainda não se sabia se apenas um destes tipos celulares, ou todos em conjunto, medeiam a inflamação (demielinização) observada no sistema nervoso central. Neste paper, Croxford e seus colaboradores, por meio de uma análise sistemática utilizando diferentes abordagens de animaisknockout, foram capazes de excluir o papel do GM-CSF na função efetora de cDCs, neutrófilos e microglia durante o EAE. Por outro lado, monócitos Ly6ChiCCR2+ mostraram-se dependentes da sinalização via receptor de GM-CSF para expressão de genes com assinatura patogênica que desencadeiam uma cascata inflamatória no tecido. No curso da doença, estes moDCs (MHC-IIhi) se acumulam nos linfonodos, apresentam autoantígenos à células T naïve, e passam a produzir citocinas polarizantes, tais como IL-1 beta, que auxiliam na geração de células Th17 patogênicas. Estas células patogênicas produtoras de GM-CSF são então capazes de migrar para o sistema nervoso central e intensificar a resposta autoimune por meio da ativação de outros moDCs. Estas por sua vez secretam também quimiocinas (CCL6, CCL24 e CCL17) importantes no recrutamento de outras células mielóides para o foco da inflamação, e juntas, liberam mediadores solúveis que destroem a mielina. Desta forma, o GM-CSF é capaz de desencadear a amplificação e perpertuação da neuroinflamação evidenciada na encefalomielite autoimune experimental. Logo, esta citocina, seu receptor e outras proteínas downstream da sua sinalização podem ser potenciais alvos de intervenções terapêuticas para esclerose múltipla e outras doenças autoimunes.