Discussão de Artigo Científico – 20/04/2018

DIA: 20/04/2018 (sexta-feira)

 

LOCAL: Sala de Seminários II – Prédio Central – FMRP

 

HORÁRIO: 11:00 horas

Num curioso incidente, centenas de pessoas em várias cidades europeias apareceram com queimaduras eczematosas que não tinham causa aparente. Após uma analise epidemiológica, verificou-se que a fonte das queimaduras era o dimetil fumarato (DMF), o qual era utilizado como fungicida e dessecante em cadeiras e sofás, e que quando em contato com a pele causava dermatite de contato. Curiosamente, o DMF também foi descoberto como um composto efetivo no tratamento da psoríase. Sua utilidade no tratamento da psoríase foi conceituada na suposição errônea, na década de 1950, de que esta doença de pele era causada por uma alteração do ciclo do ácido cítrico, e a administração exógena de ácido fumárico, um componente intermediário dessa via metabólica, poderia restaurar o equilíbrio (Rooper, 2012). Atualmente o DMF é utilizado na clínica, sob o nome comercial Tecfidera, para o tratamento de psoríase e esclerose múltipla. Embora seus mecanismos de ação permaneçam incompletamente compreendidos, sabe-se que ele tem a propriedade de modificar proteínas por meio do processo denominado “succinilação”, caracterizado por pela ligação covalente do grupamento succinil (-CO-CH2-CH2-CO2H) a um resíduo de cisteína. Já foi demonstrado que o DMF pode “succinar” a proteína associada à ECH tipo kelch 1 (KEAP1),a qual é responsável por regular os níveis intracelulares do fator nuclear eritróide 2 (Nrf2). O Nfr2 é capaz de transcrever várias proteínas com efeitos antioxidantes e anti-inflamatórias. No entanto, apesar do tratamento com o DMF indiretamente elevar os níveis de Nfr2, por succinar KEAP1, este efeito por si só não explica todas as ações anti-infalamtórias da droga. Por outro lado, um estudo prévio havia demonstrado que o fumarato endógeno também pode “succinar” proteínas e tem como seu alvo primário a cisteína do sítio ativo da enzima glicolítica gliceraldeído 3-fosfato desidrogenase (GAPDH) (Blatnik et al., 2008). Baseado neste estudo, Kornberg et al. (2018) decidiram investigar se o DMF também seria capaz de succinar a enzima GAPDH, e se este processo poderia mediar seus efeitos anti-inflamatórios in vitro e no modelo experimental de encefalomielite. Os autores inicialmente demonstraram que tanto o DMF quanto o monometil fumatato (MMF) succinam e inativam a GAPDH in vitro e in vivo. Está ligação acontece de forma competitiva e irreversível. A inativação da GAPDH causa a redução da glicólise em macrófagos e linfócitos ativados, mas não em repouso, possivelmente devido ao fato que GAPDH não é enzima limitante da via glicolítica no estado de repouso. Subsequentemente os autores demonstraram que a inibição da GAPDH e a consequente redução da glicólise aeróbia medeiam os efeitos anti-inflamatórios do DMF em macrófagos, verificados pela redução da liberação de citocinas como IL-1β, IL-6 e inibição da produção de oxido nítrico síntese induzida (iNOS). Este efeito é mais pronunciado quando há associação do DMF a baixos níveis de glicose extracelular. Quanto ao efeito do DMF sobre os linfócitos, os autores demonstraram que o DMF impacta diferencialmente na sobrevivência, diferenciação e função efetora de subgrupos de linfócitos. O DMF reduz a sobrevivência de Th1 e Th17 em maiores níveis quando comparado ao seu efeito sobre as células Treg. Similarmente, o DMF inibe tanto a diferenciação quanto a produção de citocinas de linfócitos sob condições de polarização Th1, Th17 ou Treg, mas com menor efeito sobre esta última. Isso possivelmente se deve ao fato de que Th1 e Th17 são metabolicamente distintos dos linfócitos Treg, e possuiriam maior dependência da via glicolítica. Por final, a administração de um inibidor da GAPDH (ácido heptelídico) mimetiza os efeitos observados pelo DMF in vitro e in vivo no modelo experimental de encefalomielite.

Referências

Rooper AH. The “poison chair” treatment for multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012 Sep 20;367(12):1149-50.

Blatnik M et al. Inactivation of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase by fumarate in diabetes: Formation of S-(2-succinyl)cysteine, a novel chemical modification of protein and possible biomarker of mitochondrial stress. Diabetes. 2008 57, 41–9.

Kornberg MD et al. Dimethyl fumarate targets GAPDH and aerobic glycolysis to modulate immunity. Science. 2018 Apr 27;360(6387):449-453.