Discussão de Artigo Científico – 29/03/2019

DIA: 29/03/2019 (Sexta-feira) 

LOCAL: Salão Nobre – Prédio Central – FMRP

HORÁRIO: 11h00

Artigo

Linfócito Tc17: “também posso produzir citocinas do tipo 2”

A pele é o maior órgão do corpo humano e a primeira linha de defesa do organismo, tendo uma função importante como barreira física, química e imunológica (1). Essa barreira tecidual é constantemente alvo de diversos agentes estressores (1). Além disso, a pele é colonizada por diversos micro-organismos comensais, que auxiliam na manutenção da homeostase, através do estímulo da produção de peptídeos antimicrobianos e regeneração tecidual (1). Esses agentes comensais se comunicam com diversas células do sistema imune (2, 5).  Devido a diversidade de antígenos expressos pela microbiota comensal, espera-se que exista um número considerável de linfócitos T específicos para esses micro-organismos (5). Já foi demonstrado que S. spidermidis induz um aumento de subpopulações T CD8+ produtores de IL-17a ou IFN-g e T CD4+ produtores de IL-17a (5). No entanto, nenhum trabalho evidenciou o papel dessas células que se acumulam na pele e qual o impacto em processos como manutenção da homeostase ou regeneração tecidual. Entretanto, já foi demonstrado que as ILCs presentes na pele tem um papel central na manutenção da homeostase, através da produção de IL-5 e IL-13, que auxiliam no reparo tecidual, em modelo animal de cicatrização (6). Para entender o papel desses subtipos de linfócitos TCD8+ específicos para S. epidermidis, inicialmente foi observado que além do aumento dessas células, estas se dividem entre as células produtoras de IL-17a (Tc17) e IFN-g (Tc1), expressando Rorgt e T-bet, respectivamente (3, 4 e 5). Além disso, essas células também apresentam aumento de marcadores relacionados com memória como CD103 e CD69. Após administração de S. epidermidis associado a diferentes modelos de estresse na pele de camundongos WT foi demonstrado que linfócitos Tc17 passam a produzir IL-5 e IL-13, citocinas classicamente associadas com a resposta do tipo 2. No entanto, em condições de homeostase, sem modelo de estresse, essas células não produzem IL-5 ou IL-13, embora análises de perfil transcricional demonstrem que essas células já estejam comprometidas com o perfil do tipo 2.  Em outras palavras, essas células Tc17 comensais específicas já possuem um perfil transcricional associado com o tipo 2, mas precisam de um estímulo para dar início a produção de IL-5 ou IL-13. As células T reguladoras na pele regulam negativamente a produção de IL-5 ou IL-13 por essas células T comensais específicas. A falha nessa regulação, faz com as células Tc17 comensais específicas produzam IL-5 ou IL-13 independente de qualquer estresse na pele. Além disso, foi demonstrado que IL-18 é um dos gatilhos necessários para fazer com que essas células Tc17 produzam IL-5 ou IL-13, o que pode amplificar a inflamação e dano tecidual, dependendo do contexto. Em modelo de cicatrização, observou-se que essas células Tc17, fontes de IL-13 contribuem para a regeneração tecidual e dessa forma auxilia na manutenção da homeostase. O presente estudo demonstrou que as células Tc17 comensais específicas podem desempenhar diferentes funções, dependendo do microambiente e gatilhos desencadeados (3).

Figura 1. Linfócitos T específicos à microbiota comensal desempenham um papel importante na adaptação ao dano tecidual. Células T efetoras residentes produzem IL-17a em condições homeostáticas que auxilia na produção de peptídeos antimicrobianosl, e também possuem um perfil transcricional associado ao tipo 2. Em modelo de cicatrização, o dano tecidual induz o aumento de alarminas como a IL-18, que auxilia com que as células Tc17 comensal específicas produzam IL-13 e dessa forma ajude no reparo tecidual. A falha na regulação negativa por parte das células Treg Foxp3+ promove a liberação de citocinas do tipo 2 por células Tc17 comensais específicas e dessa forma contribui para a inflamação tecidual.

Referências:

1 – Byrd AL et. al. The human skin microbiome. Nat Rev Microbiol. 2018 v.16(3): p.143-155.

2 – Eyerich S et al. Cutaneous Barriers and Skin Immunity: Differentiating A Connected Network. Trends Immunol. 2018 v.39(4): p.315-327

3 – Harrison, Oliver J. et al. Commensal-specific T cell plasticity promotes rapid tissue adaptation to injury. Science, v. 363, n. 6422, p. eaat6280, 2019.

4 – Linehan JL et al. Non-classical Immunity Controls Microbiota Impact on Skin Immunity and Tissue Repair. Cell. 2018 v.172(4): p.784-796.e18

5 – Naik S et al. Commensal–dendritic-cell interaction specifies a unique protective skin immune signature. Nature, 2015 v. 520(7545) p.104-8.

6 – Rak GD et al. IL-33-Dependent Group 2 Innate Lymphoid Cells Promote Cutaneous Wound Healing. J Invest Dermatol. 2016 v.136(2): p.487-496