Relação entre medicamentos que bloqueiam o sistema renina-angiotensina (antagonistas receptores AT1 e inibidores da ECA) e COVID-19: diminuindo a confusão

O Sistema Renina-Angiotensina (SRA) é extremamente importante para controlar a pressão arterial. Um dos componentes mais conhecidos do SRA é a angiotensina II (Ang II). A Ang II é um peptídeo formado a partir da proteína angiotensinogênio (produzida pelo fígado) que é clivada/transformada pela enzima renina no peptídeo angiotensina I (Ang I). Ang I, um peptídeo de 10 aminoácidos, é então clivada pela enzima conversora de angiotensina (conhecida como ECA ou ACE, do inglês, angiotensin converting enzyme) gerando Ang II, peptídeo com 8 aminoácidos.

A ECA, portanto, converte o decapeptídeo angiotensina I (Ang I, Ang 1-10) no octapeptídeo angiotensina II (Ang II, Ang 1-8).

A Ang II promove vários efeitos que aumentam a pressão arterial. Ang II promove, por exemplo, vasoconstrição (contração dos vasos sanguíneos) e liberação de aldosterona e vasopressina (hormônios que aumentam a retenção de sódio e água no organismo).

Para desencadear estes efeitos, Ang II ativa o receptor da angiotensina tipo 1 (AT1R) em células dos vasos sanguíneos, glândula adrenal e hipófise.

A Ang II também causa alterações pró-oxidativas e pró-inflamatórias, que promovem lesão não apenas no sistema cardiovascular, mas também no pulmão e em outros órgãos.

Este eixo do SRA (ECA, Ang II e AT1R) é considerado prejudicial e sua inibição é utilizada no tratamento de várias doenças, entre elas a hipertensão arterial e doenças renais crônicas.

Há vinte anos, outra enzima muito parecida com a ECA foi identificada e denominada enzima conversora de angiotensina-2 (ECA2 ou ACE2, do inglês, angiotensin converting enzyme-2).

A ECA2 é considerada relativamente menos importante no SRA e na prática clínica porque não está envolvida na formação de Ang II e no aumento da pressão arterial e outros efeitos prejudicais da Ang II.

A ECA é a enzima mais importante para a conversão de Ang I em Ang II. Em contraste, a ECA2 transforma a Ang II em um peptídeo com 7 aminoácidos, a Ang-(1-7). A ECA2 também transforma a Ang I em  Ang 1-9.

Enquanto Ang 1-9 ativa um outro receptor chamado AT2R, a Ang-(1-7) ativa o receptor Mas (MasR). Tanto a sinalização ACE2 / Ang 1-9 / AT2R como a sinalização da ACE2 / Ang-(1-7) / MasR desencadeiam funções protetoras para o sistema cardiovascular. Ang-(1-7), por exemplo produz vasodilatação (relaxamento dos vasos sanguíneos) e diminuição da pressão arterial, tem ações antioxidante, anti-inflamatória e antifibrótica, diminuindo os efeitos prejudiciais da Ang II / AT1R.

Uma diferença muito importante entre a ECA e a ECA2 refere-se ao fato de que a ECA2 não pode ser inibida pelos inibidores da ECA (IECA), como enalapril e captopril, medicamentos muito utilizados para tratar hipertensão arterial. Isso ocorre porque a ECA e a ECA2 apresentam importantes diferenças estruturais e, como mencionado acima, produzem diferentes componentes do SRA, como Ang II e Ang-(1-7), respectivamente.

Alterações no equilíbrio entre os eixos do SRA podem favorecer efeitos prejudiciais (se o eixo ECA / Ang II / AT1R estiver mais ativado) ou efeitos protetores (se o eixo ECA2 / Ang-(1-7) / MasR estiver mais ativado)

 

Tanto a ECA2 como a ECA são enzimas fortemente ligadas à membrana das células. São expressas ou encontradas em células do sistema cardiovascular e também dos pulmões.

Em relação ao pulmão, a ECA2 é produzida nas células epiteliais das vias aéreas, incluindo células epiteliais alveolares.

Na infecção pelo SARS-CoV-2, o vírus se liga à ECA2 na membrana da célula hospedeira através de sua proteína de pico viral (spike). O vírus, SARS-CoV-2, também precisa de uma outra proteína (a protease celular TMPRSS2) para entrar na célula e depois se replicar.

Todas as células que expressam ECA2 em sua superfície celular, e que também expressam a proteína TMPRSS2, podem potencialmente permitir a entrada e replicação do SARS-CoV-2.

Desde o início da pandemia ou COVID-19, a conexão entre a ECA2 e o SARS-Cov-2 provocou comentários e especulações em revistas científicas, imprensa e mídia social.

Muitos ficaram preocupados que o tratamento com medicamentos IECA (captorpil, enalapril) e BRA (losartan, valsartan) poderia aumentar o risco de infecção e complicar o quadro clínico da Covid-19.

Como mencionado, os IECAs não se ligam `a ECA2; estes medicamentos inibem somente a ECA.

Como ocorrem várias alterações e interações no organismo, além de inibir a ECA, os IECA e BRA podem alterar outros componentes do SRA. Por exemplo, tanto IECA como BRA aumentam os níveis de renina (a enzima que transforma angiotensinogênio em Ang I).

Isso gerou discussão sobre a possibilidade destes medicamentos poderem aumentar a expressão da ECA2, o que facilitaria a entrada do vírus nas células.

Em modelos animais, foi observado que BRA produz aumento de ECA2 em órgãos cardiovasculares e nos rins.

Se também em humanos ocorresse aumento ou regulação positiva da proteína ECA2 ligada à membrana das células, em resposta ao tratamento com bloqueadores do SRA, isso poderia aumentar a infectividade pelo SARS-CoV-2 e, assim, influenciar desfavoravelmente a progressão e complicações da doença Covid-19. No entanto, não foi demonstrado, em seres humanos, que os bloqueadores do SRA causam aumento da proteína ECA2 ligada à membrana das células do trato respiratório, que é o principal sistema de entrada do SARS-CoV-2. Ainda, a avaliação sistemática dos artigos publicados até o momento não demonstrou que ocorre aumento da proteína ECA2 na membrana nestas células.

Importantemente, uma avaliação abrangente das interações complexas no SRA e sua modulação pelos bloqueadores de SRA, bem como sua relação com a infecção por SARS-Cov-2, mostra que não há risco aumentado para infecção pelo SARS-Cov-2 quando se utilizam bloqueadores de SRA. Inclusive,  vários estudos importantes, explorando o impacto de bloqueadores de SRA no COVID-19, com número relativamente grande de pacientes, não encontraram nenhuma evidência de que bloqueadores do SRA tenham efeito prejudicial para a Covid-19.

Paralelamente, várias declarações foram publicadas por sociedades nacionais e internacionais, incluindo a Sociedade Brasileira de Hipertensão, a Sociedade Europeia de Hipertensão e a Sociedade Internacional de Hipertensão, explicando que o tratamento com IECA e BRA em pacientes estáveis ​​com hipertensão arterial ou outras doenças não fosse interrompido devido a preocupações durante a pandemia Covid-19.

Outra boa notícia:

Como a regulação ou quantidade de ECA2 na membrana das células pode influenciar a infecção pelo SARS-CoV-2, uma vez que o vírus precisa da ECA2 para se ligar e entrar na célula, vários centros de pesquisa investigam se o tratamento com um forma solúvel  de ECA2 (que não está ligada à membrana das células), como ECA2 humana recombinante (rhECA2) pode diminuir a infecção por se ligar ao vírus e, assim, impedir que o SARS-Cov-2 se ligue a ECA2 da membrana celular. Além disso, um inibidor de TMPRSS2, já aprovado para outras doenças, poderia ser usado no tratamento da Covid-19. Por impedir a entrada do SARS-CoV-2 nas células.

 

Baseado no artigo escrito por REINHOLD KREUTZ, Institute of Clinical Pharmacology and Toxicology, Charitè, University Medicine Berlin, Germany em 06.2020 para Hypertension News. The Current Covid-19 Pandemic and Hypertension. Pharmacology of renin-angiotensin- system blockers and COVID-19: confusion around ACE2  doi: 10.30824/2006-12.

Outra leitura recomendada: MURRAY ESLER and DANIELLE ESLER. COVID-19 and hypertension. doi: 10.30824/2006-13

Tradução, adaptação e contribuição pelas Virgínias.