Neurônios nociceptores suprimem a inflamação mediada por neutrófilos Siglec-F+ induzida por macrófagos alveolares para proteger contra fibrose pulmonar

Texto por Ana Rebouças

Artigo intitulado “Nociceptor neurons suppress alveolar macrophage-induced Siglec-F+ neutrophil-mediated inflammation to protect against pulmonary fibrosis” (1), apresentado nos seminários do Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (Center for Research in Inflammatory Diseases - CRID)

A fibrose pulmonar (FP) é uma doença crônica intersticial dos pulmões, caracterizada por reparo tecidual persistente e patológico. Durante a doença, ocorre formação de tecido conjuntivo cicatricial em resposta a dano ou outros gatilhos, e o organismo tenta reparar o tecido com produção de colágeno, que se torna excessiva, levando à fraqueza e perda de função. O desenvolvimento de fibrose é comum em doenças como fibrose cística, sarcoidose, pneumonite, também sendo comum após infecções, mas sua etiologia não é completamente conhecida ainda. Respostas do tipo 2 que são características de alergias e resposta a parasitas também são observadas durante reparo tecidual e fibrose, porém alternativas terapêuticas anti-inflamatórias comuns para esses casos falham em atenuar a fibrose pulmonar, destacando a importância da descoberta de novos tratamentos.

Há dados que demonstram que os nociceptores podem mediar homeostase no pulmão e exercer efeitos imunoregulatórios. Dessa maneira, o grupo de pesquisa do trabalho em questão questionou se os nociceptores do pulmão poderiam regular a inflamação relacionada à fibrose pulmonar.

Para responder essa pergunta, inicialmente se realizou a ablação de neurônios TRPV1+ em camundongos com resiniferatoxina, e após 3 semanas foi induzida a fibrose pulmonar com bleomicina. Observou-se aumento da mortalidade do grupo submetido à ablação dos neurônios, além de aumento na concentração de colágeno dos pulmões e maior índice na escala de Ashcroft (método de quantificação de fibrose), consistente com a presença de mais focos fibróticos. Esses achados também foram confirmados via modelo genético para ablação dos neurônios TRPV1+ (TRPV1DTA). Nesse mesmo modelo, na ausência de nociceptores, há níveis mais elevados de TGF-β1 no lavado broncoalveolar (BAL), juntamente com aumento IL-5 e IL-13, citocinas típicas de resposta tipo 2, bem como as ILCs que as produzem.

Em experimentos posteriores o grupo também verificou neuropeptídeos que podem modular neurônios sensoriais, e encontrou níveis aumentados do peptídeo vasoativo intestinal (VIP), cuja produção foi atribuída a macrófagos alveolares. A administração de VIP recombinante piorou a fibrose pulmonar, e seu bloqueio reverteu esse fenômeno, bem como reduziu TGF-β1 no BAL.

Considerando que neutrófilos contribuem para a FP e dano ao pulmão, e que neutrófilos Siglec F+ contribuem para a fibrose renal, investigou-se a presença dessas células, que tiveram um aumento em animais TRPV1DTA , além de estarem aumentados na presença de VIP. Com experimentos de transferência adotiva, também observou-se que o ambiente do pulmão durante a FP pode estimular neutrófilos naive a produzir Siglec na ausência de nociceptores. A inibição de TGF-β1 também é capaz de diminuir a presença de neutrófilos Siglec F+ no pulmão fibrótico, e VIP é capaz de aumentar a porcentagem de células produtoras de TGF-β1. Por fim, verificou-se a presença de marcadores de NETs em neutrófilos Siglec F+ de animais com ausência de nociceptores TRPV1, que foi associada indiretamente à produção de VIP.

Dessa maneira, conclui-se que na ausência de nociceptores, macrófagos alveolares produzem VIP de maneira exacerbada, levando ao recrutamento de neutrófilos Siglec-F+ pró-inflamatórios mediado por TGF-β1 para o pulmão, com tendência à formação de NETs.

O estudo oferece possíveis alvos para o desenvolvimento de novos tratamentos contra a fibrose pulmonar, além de propor mecanismos pelos quais o sistema nervoso impacta a progressão da fibrose pulmonar.

Figura 1. A ausência de nociceptores leva à produção exacerbada de peptídeo vasoativo intestinal (VIP) por macrófagos alveolares, e VIP induz a produção de TGF-β1, que leva ao aumento da população de neutrófilos Siglec-F+, que contribuem para um quadro mais intenso de fibrose pulmonar por meio da liberação de NETs. 

Sobre a autora: Ana Rebouças, pesquisadora da Unidade EMBRAPII – FMRP/USP

Referências bibliográficas

1. Hiroki et al., Nociceptor neurons suppress alveolar macrophage-induced Siglec-F+ neutrophil-mediated inflammation to protect against pulmonary fibrosis, Immunity (2025), https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.05.002