O Papel do Lactato na Exaustão de Linfócitos T CD8+ no Câncer

Gabriel Alberto de Carvalho Barbosa

O estudo recente, "Dysfunction of exhausted T cells is enforced by MCT11-mediated lactate metabolism", publicado na Revista Nature Immunology (https://doi.org/10.1038/s41590-024-01999-3), lança luz sobre um novo mecanismo pelo qual o metabolismo do lactato influencia o estado funcional das células T CD8⁺ no microambiente tumoral. O trabalho enfatiza que a reprogramação metabólica induzida por MCT11 - um transportador de monocarboxilatos responsável pelo transporte de lactato - impõe o fenótipo de exaustão dos linfócitos infiltrantes do tumor (TILs), prejudicando assim a resposta efetora essencial dentro do contexto de imunidade antitumoral.

O papel das células T CD8⁺ na imunidade tumoral

As células T CD8⁺ desempenham um papel fundamental na imunidade tumoral devido à sua capacidade citotóxica de reconhecer e eliminar células malignas. Sua resposta efetora é impulsionada por uma complexa rede metabólica que garante o fornecimento adequado de energia e uma rápida proliferação celular. No meio tumoral, no entanto, altas concentrações de lactato - um subproduto do metabolismo glicolítico aberrante das células cancerígenas - criam um nicho imunossupressor. O estudo destaca que o MCT11 facilita a captação e utilização do lactato em células T exaustas, não apenas reforçando seu estado disfuncional, mas também limitando a capacidade das células CD8⁺ de montar uma resposta antitumoral potente.

As implicações dessas descobertas sugerem que o redirecionamento do lactato pode representar uma via terapêutica promissora para revigorar as células T exaustas, restaurando o equilíbrio bioenergético e as funções efetoras das células T CD8⁺ no microambiente tumoral. Além disso, o estudo destaca a relevância da combinação de intervenções metabólicas com imunoterapias já estabelecidas, como a inibição dos checkpoints imunológicos por anticorpos anti-PD-1/PD-L1, que revolucionaram o tratamento do câncer ao remover restrições à resposta imunológica. A integração dessas abordagens demonstra ser potencialmente promissora para aprimorar a função das células T, podendo levar a melhores desfechos clínicos em pacientes oncológicos.

Mecanismo de ação do MCT11

Figura 1. O estímulo crônico do receptor de células T (TCR) induz uma maior expressão do transportador MCT11 nas células T exaustas (Tex), aumentando a captação de ácido lático no microambiente tumoral. O acúmulo de ácido lático leva à modificações epigenéticas, exibindo regiões com modificações permissivas de histonas e expressão de fatores de transcrição associados à exaustão das células Tex, como BATF e TOX. Isso resulta na disfunção dessas células com diminuição da produção de TNF e IFNγ, aumento do crescimento tumoral.

GLOSSÁRIO

Células T CD8⁺: Linfócitos T citotóxicos que reconhecem e destroem células infectadas ou cancerosas.

MCT11: Transportador de monocarboxilatos tipo 11, responsável pelo transporte de lactato através da membrana celular.

TILs: Linfócitos infiltrantes do tumor, células imunes que penetram no tecido tumoral.

Checkpoints imunológicos: Moléculas como PD-1/PD-L1 que regulam a ativação do sistema imunológico, frequentemente exploradas por células tumorais para escapar da vigilância imune.

Referências

Liu, Y.-N. et al. Hypoxia induces mitochondrial defect that promotes T cell exhaustion in tumor microenvironment through MYC-regulated pathways. Front. Immunol. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01906 (2020).

Dysfunction of exhausted T cells is enforcement by MCT11-mediated lactate metabolism. Nature Immunology, 25, 2297–2307 (2024).

Pardoll, D. M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nature Reviews Cancer, 12, 252–264 (2012).

Sobre o autor: Me. Gabriel Alberto de Carvalho Barbosa é aluno de doutorado do Programa de Pós-graduação em Farmacologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – FMRP USP, e pesquisador no Laboratório de Inflamação e Dor – LID.