DEFESA E TERMORREGULAÇÃO AO MESMO TEMPO? O PAPEL DO SISTEMA IMUNE NA REGULAÇÃO DA TEMPERATURA CORPORAL.

O sistema imunológico é um sistema aberto presente em todos os órgãos e tecidos do corpo, composto de células imunes residentes em tecidos e leucócitos circulantes no sangue e em órgãos linfáticos, que realizam tanto respostas pouco específicas e rápidas (inata), quanto respostas mais progressivas e específicas (adaptativa). Porém, sua função vai muito além disso. Evidências mostram que células e mediadores imunes estão diretamente envolvidos com a modulação do tecido adiposo marrom e escurecimento do tecido adiposo branco, responsáveis pela termorregulação, Todavia, ainda existe uma lacuna enorme dos processos envolvendo células e mediadores imunes que necessitam ser desvendadas.

Flavio: Olá Paulo, como você está? Estamos felizes com sua disposição para participar deste quadro. Gostaria, primeiramente, de saber um pouco de sua trajetória, como tudo começou, e como você chegou até aqui, trabalhando no CRID. 

Paulo: Olá Flavio, estou bem e você? Primeiramente gostaria de agradecer o convite para falar um pouco de mim e das pesquisas que realizo junto ao CRID. Eu realizei toda minha formação acadêmica no Programa de Imunologia da FMRP junto ao CRID como o Prof. José Carlos Alves-Filho. Durante o meu mestrado e doutorado estudei diversos aspectos da modulação da resposta imune adaptativa frente a condições patológicas como sepse, imunossupressão e doenças autoimunes. No entanto, durante meu doutorado iniciei estudos na área de imunoregulação promovida pelas modulações de vias metabólicas em células T, foi quando o meu interesse pela parte bioquímica e metabólica começou a ser despertado. Posteriormente, realizei um pós doutorado na Vanderbilt University Medical Center (Nashville-TN) com o Prof. Henrique Serezani, ainda trabalhando com metabolismo de células imunes, porém desta vez com foco na imunidade inata. Com o passar do tempo senti a necessidade de migrar para uma área mais metabólica, na qual pudesse investigar o papel imune dentro de contextos fisiológicos. Assim, descobri a linha de pesquisa do Prof. Luiz Osório, meu atual supervisor, a qual é dedicada ao estudo dos impactos dos diversos depósitos de tecidos adiposos e suas funções no metabolismo sistêmico. Com isso, eu tive a oportunidade de unir meus conhecimentos de imunologia a uma área na qual as interações com o sistema imunológico ainda precisam muito exploradas. 

Flavio: Já está no CRID a quanto tempo? Está satisfeito com sua vida profissional atualmente?

Paulo: Agora pela segunda vez, tem 6 meses. Mas fiquei no CRID de 2011-2017. Sim, estou bastante satisfeito com o apoio e a liberdade que tenho que dar e realizar minhas ideais. Sem dúvidas o CRID conta com uma massa intelectual de excelente qualidade. 

Flavio: É sempre bom saber como as pessoas chegaram onde chegaram e se estão felizes com isso. Teve alguma coisa nesse percurso que o fez desanimar, pensar em seguir outros caminhos?

Paulo: Sem dúvidas, sim! A educação - formação de pessoas – e a pesquisa básica são minhas áreas de interesse. Eu acredito no poder transformador do nosso trabalho e meu objetivo é me tornar professor e poder contribuir na formação de pessoas para a vida sendo um bom exemplo. No entanto, fazer pesquisa no mundo não é fácil, mas no Brasil é mais complicado ainda. A falta de investimento em pesquisa faz com que as condições de trabalho quase sempre não sejam favoráveis. Por exemplo, aqui temos que preparar muito reagentes que normalmente compramos prontos em outros lugares fora, temos obrigações que poderiam ser executados por uma mão de obra mais técnica e por falta de investimento em profissionais técnicos acabam sobrecarregando os alunos, professores e pós doutorandos. O fato da grande parte dos reagentes serem importados e de alto custo faz com que a espera seja longa e a possibilidade de execução dos experimentos seja lenta, porém a pressão por conta da competitividade na ciência é alta. Outro fato é que no Brasil a grande parte do investimento em pesquisa é publica e fica a mercê do governo, portanto se o governo não quer investir precisamos esperar mais quatro anos para que a situação mude e da mesma forma, todo investimento de um governo pode ir ladeira abaixo se o seguinte não continuar. No atual cenário político que vivemos, aos olhos de quase todos pós graduandos e pós doutorandos o que se vê é a falta de perspectiva na educação /pesquisa pública nacional, dos quais grande parte já colocam como certo a migração para indústria ou a carreira internacional, mas eu ainda vou insistir na carreira acadêmica nacional pois tenho uma grande esperança de mudança. 

Flavio: Apesar das dificuldades, garanto que têm boas memórias durante esse trajeto. Pode nos contar a coisa mais marcante, positivamente falando, na sua carreira até o momento?

Paulo: Sem dúvidas vivi vários momentos felizes por aqui. Mais do que a carreira em si, minha trajetória fez com que eu pudesse conviver com muitas pessoas diferentes de mim em muitos aspectos. Pessoas vindas de realidades diversas, com pensamentos diferentes, modos de trabalhar e ver a vida por diferentes ângulos. Isso me proporcional um aprendizado pessoal que foi muito importante para meu aprendizado profissional, além de grandes amizades conquistadas ao longo destes anos. Amigos e colegas que trabalhamos juntos, publicamos juntos, choramos juntos, passamos pelos mesmos “perrengues” e apoiamos uns para os outros. De modo mais profissional, a possibilidade de ajudar na orientação de alunos, participar de bancas de qualificação, organizar cursos e palestras, auxiliar de modo técnico e intectual no desenvolvimento de diferentes trabalhos, ver grandes histórias nascerem, o “network” a que somos apresentados aqui é muito bom. Esses pontos dentre outros são pontos altos na minha carreira aqui. 

Flavio: Que legal! Meus parabéns mesmo por isso. Mas, e agora, quais os próximos passos? Já tem planos futuros para sua carreira?

Paulo: A curto prazo, pretendo me estabelecer na área de imunometabolismo como pesquisador e futuramente pretendo investigar mais sobre as alterações imunes e metabólicas na área de exercício físico. 

Com o passar do tempo tenho mais convicção de que gostaria de trabalhar na área de educação do ensino superior e na formação de grandes pessoas e profissionais. 

Flavio: Espero que consiga conquistar tudo que almeja! Agora vamos ao que interessa, né? Acho que a primeira coisa que gostaríamos de saber é se você consegue nos explicar, de uma forma simples, o que é o sistema imune e para que ele serve.

Paulo: Essa é uma pergunta muito ampla, talvez que não consiga colocar a resposta em um paragrafo, mas vou tentar ser sucinto. Primeiramente precisamos pensar em um sistema aberto que está em todas as partes do corpo, da cabeça aos pés. Assim, o sistema imune pode interagir com os demais tecidos: nervosos, conjuntivos, epiteliais etc. É um sistema dotado de diversas células que atuam através do contato com outras células ou pela produção de mediadores solúveis que vão ter ação autócrina, parácrina ou endócrina. O sistema imune é um sistema especializado em reconhecimento e reação frente a agentes agressores externos ou internos, o que chamamos de defesa a um corpo estranho. Sem componentes imunes importantes seria incapaz de sobreviver um longo período, como se vê nas expectativas de vida de pessoas imunocomprometidas. Mas o sistema imune tem também a função de se autorregular, impedindo ações deletérias e altamente inflamatórias capazes de gerar lesões no organismo. Quando existem um desequilíbrio entre a reação e regulação uma doença infecciosa ou inflamatória pode ser gerada. Desta forma, além de reconhecimento e resposta, é preciso controle fino destes mecanismos. 

Flavio: Esse papel de defesa do organismo é o mais abordado quando se fala de sistema imune né? E essa defesa segue alguma sequência, ou varia de acordo com o agente agressor?

Paulo: Todas os tipos de respostas imunes seguem uma linha hierárquica e progressiva para sua montagem. Isso não quer dizer que as células e mediadores do início não atuem no meio ou no final da resposta, mas existe uma cooperação entre esses elementos. Além disso, é importante frisar que a natureza do agente agressor vai determinar o tipo de resposta imune a ser gerada. 

Vamos a um exemplo básico para ficar mais fácil. Nossa pele é uma barreira física integra, sendo considerada por muito como órgão imunológico inato de defesa. Um corte na pele permite a entrada de um agente agressor (ex. bactéria). No mesmo momento uma série de mediadores começam a ser produzidos por células imunes residentes (sentinelas) no tecido como macrófagos e células dendríticas. Esses mediadores permitem o aumento do calibre do vaso sanguíneo, aumentam a sua permeabilidade, ativam fibras neuronais no tecido e recrutam células especializadas em fagocitose (ingerir) e Killing (matar) do patógeno, como os neutrófilos. Isso tudo vai gerar sinais da inflamação como calor, dor, vermelhidão e edema. Uma vez no local os neutrófilos vão começar a fagocitar e matar aqueles patógenos. Além disso, mediadores do sistema complemento vão se ligar a parede da bactéria para matar essas bactérias que entraram no tecido. Esses são alguns dos eventos que acontecem quando uma bactéria gera uma resposta imune inata no local, tudo isso acontece em minutos e horas após a entrada do patógeno. No entanto, se a carga bacteriana for muito alta ou se os mecanismos inatos não forem suficientes para conter a infecção será necessária uma resposta imune mais especializada e eficaz, ou seja, uma resposta imune adaptativa. A resposta adaptativa começa com uma célula dendrítica reconhecendo, fagocitando e colocando partes do patógeno na sua superfície através dos mecanimos moleculares de apresentação do antígeno. Essas mesmas células sentinelas migram até um linfonodo drenante (próximo da lesão) e apresentam o antígeno que elas encontraram na pele para um linfócito T naive no linfonodo dando início a uma resposta imune celular. Uma vez ativados, os linfócitos T vão se diferenciar em subtipos que produzem citocinas importantes para combater aquela bactéria. Além disso, a presença do antígeno pode ser reconhecida por linfócitos B que com a ajuda de linfócitos T ativados vão se diferenciar em plasmócitos e produzir anticorpos contra antígenos daquela bactéria (resposta humoral). Após a ativação e diferenciação, os linfócitos T migram para a pele e produzem citocinas que deixam células como os macrófagos mais ativados e potentes para combater a bactéria. Como eu disse na resposta anterior, o sistema imune também é um sistema de regulação. Após a guerra travada contra essas bactérias, a células combatentes morrem por apoptose e precisam ser removidas do local para não gerar uma inflamação ainda maior, capaz de destruir os tecidos. Esse processo de fagocitose de células mortas é chamado de eferocitose e importante para diferenciar macrófagos que vão desta vez permitir o controle da resposta e o reparo do tecido inflamado. 

Flavio: Nossa, sempre me surpreende como nosso organismo tem mecanismos de defesa muito eficientes. Mas, se não estou enganado, o objetivo da sua linha de pesquisa não é exatamente estudar a defesa, e sim outras funções menos conhecidas do sistema imune. Estou certo?

Paulo: Esses últimos anos tem mostrado que o sistema imune vai muito além da defesa contra agentes agressores, tendo assim uma função bastante importante que influencia na homeostase de diversos tecidos, como placenta, tecidos nervosos, manutenção da microbiota intestinal, tecido adiposo dentre outros. No caso da interação entre os tecidos adiposos e o sistema imune, muito tem sido explorado no desenvolvimento da obesidade e resistência `a insulina. Porém, o tecido adiposo também tem uma função importante na geração de calor e manutenção da temperatura corporal (termogênese), principalmente via tecido adiposo marrom. Alguns mecanismos imunológicos tem sido descritos como importantes da regulação da termogênese, mas isso ainda é um campo novo e carente de mais estudos. 

Flavio: Me parece inesperado, de certa forma, essa associação do sistema imunológico com a regulação da temperatura corporal. Mas, primeiro, para entendermos, como é feita a termorregulação no nosso organismo?

Paulo: Existem diferentes mecanismo fisiológicos de termorregulação. Vamos falar aqui um pouco da termorregulação promovida pelo tecido adiposo marrom e bege. Existem três tipos de tecidos adiposos: branco, marrom e o bege. Enquanto o tecido branco é especializado em armazenar gordura e produzir hormônios, os tecidos escuros utilizam os nutrientes para produzir calor. Os seres humanos nascem com uma quantidade de tecido que marrom espalhados pelo corpo e estes depósitos reduzem com o passar do tempo. Em camundongos esse depósito permanece, principalmente na região interescupular.  Já o tecido bege é formado dentro do tecido branco, principalmente subcutâneo, após um estresse que induz o aumento da atividade de neurônios simpáticos, como por exemplo o estresse induzido pelo frio (modelo que utilizamos no laboratório para estudar a geração deste tecido). Existem vários mecanismos pelos quais esses tecidos geram calor, mas o mais importante e estudado é a presença de uma proteína chamada de proteína desacopladora 1 (UCP-1) nas mitocôndrias destas células. A UCP-1 é capaz de utilizar o gradiente de prótons gerado pela cadeia de transportadora de elétrons, que normalmente seria utilizado para gerar ATP pela ATP sintase, para aumentar a temperatura da célula e consequentemente dissipar calor para o corpo.  

Flavio: E de onde surgiu essa associação entre o sistema imune e a termorregulação? Já tem evidências que mostram isso?

Paulo: Trabalhos dos últimos anos tem demonstrado que células e mediadores imunes estão diretamente envolvidos com a modulação do BAT e escurecimento do tecido adiposo branco. Citocinas como TNF (Tumor necrosis factor) e IL-1 podem reduzir a expressão de UCP-1 (unclouping complex protein), principal proteína relacionada a dissipação da energia em calor pelos adipócitos marrons. Além disso, a resposta imune do tipo 2 tem sido associada a um aumento da atividade termorreguladora dos tecidos adiposos. Neste contexto, a liberação da citocina IL-33 pelas células estromais ativam a liberação de IL-5 pelas células linfóides inatas do tipo 2. A IL-5 recruta e ativa eosinófilos que liberam NGF (neuronal grown factor) aumentando as ramificações axônais simpáticas nos tecidos adiposos, além de induzir a liberação de IL-4 pelos eosinófilos. A IL-4 induz a diferenciação de células precursoras adiposas em adipócitos beges, assim como leva a diferenciação de macrófagos do tipo 2, células cruciais para o escurecimento do tecido adiposo branco. No entanto, ainda existe uma lacuna enorme entre a manutenção da temperatura corporal e os processos envolvendo células e mediadores imunes que precisam ser desvendados nas área de termorregulação e imunometabolismo.  

Flavio: Muito interessante isso!! Nessa sua linha de pesquisa, no que você está trabalhando atualmente?

Paulo: Em andamento no nosso grupo de pesquisa temos um projeto envolvendo a produção de mediadores lipídicos (oxilipinas) pelos eosinófilos presentes nos tecidos adiposos termogênicos. Outro projeto de grande relevância diz respeito a participação dos linfócitos B na manutenção e ativação do BAT e indução do escurecimento da gordura branca. Além disso, estamos estudando o papel de vias metabólicas relacionadas a difrenciação de macrofagos M2, células que já demonstraram uma importância para o aumento do escurecimento de tecido adipose branco.

Flavio: Você já deve ter alguns resultados preliminares desses projetos que estão em andamento. As perspectivas são promissoras? Consegue prever algum tipo de dificuldade na condução dessas pesquisas? 

Paulo: Sim, felizmente temos vários resultados preliminares que apontam para projetos muito promissores. As dificuldades dependem de cada projeto, para os projetos dos quais temos mais ferramentas disponíveis eu acredito que não sejam grandes, porém alguns outros projetos dependem de ferramentas, como alguns camundongos geneticamente modificados que não temos aqui e precisamos importar e gerar, o que vai gerar um alto custo e um tempo maior para termos respostas. Hoje estou focando em projetos os quais temos mais ferramentas para execução e que possamos ter resultados mais rápidos. Acredito que daqui um tempo eu possa dar novamente essa entrevista para falar dos nossos achados. 

Flavio: Espero que todas essas pesquisas deem os devidos frutos. Mas, no fim das contas, o que te fez aprofundar mais sobre esse assunto da associação entre o sistema imune e a termorregulação? Suas pesquisas e vivências anteriores influenciaram nessa vontade?

Paulo: Eu acho que acabei respondendo essa pergunta a cima sem querer. Sem dúvidas tudo que sei e sou hoje foi graças ao que eu vivi e estudei no passado. Realmente, estou me abrindo para uma nova área e ao meu ver a mais intrigante que já estudei, o que me faz ter um gás para ir em frente pois eu adoro desafios e coisas novas. De fato, estudar metabolismo é o meu nicho, pois adoro coisas cíclicas que nunca tem “fim”. Algo que sempre pode voltar atrás, ser redirecionado para uma nova via, ter papéis distintos em diferentes células ou organelas. É como se o metabolismo se confundisse com a nossa vida, na qual tudo que acontece lá traz tem um impacto naquilo que virá pela frente, porém nunca sabemos o que virá pela frente, uma vez que isso depende da expressão gênica e da atividade de enzimas que irão catalisar nossas reações. 

Flavio: Que bom que conseguiu, ao longo desse tempo, trabalhar com algo que você ache tão interessante. Mudando um pouco de assunto, você enxerga alguma forma de integrar seu trabalho enquanto política pública de saúde?

Paulo: Definitivamente sim! Um dos grandes maus do nosso século diz respeito a obesidade e as consequências desse estilo de vida na saúde das pessoas, impactando assim o sistema de saúde pública. Portanto, estudar diferentes mecanismos que possam no futuro contribuir com o conhecimento e gerar alvos e ferramentas para combater a obesidade e suas consequências se faz de extrema importância. 

Flavio: Por fim, voltando à questão do seu vínculo com o CRID, como você acha que sua linha de pesquisa está ligada ao escopo das Doenças Inflamatórias?

Paulo: Estudar o sistema imune e a termogênese pode ser um elo muito importante, pois modular a termogênese também é contribuir com descoberta relacionadas a doenças inflamatórias metabólicas como a obesidade e diabetes, pois não podemos esquecer que apesar de estudar um sistema específico o nosso corpo não é dissociado e funciona de maneira integrada. 

Flavio: Acho que por hoje é só. Gostaria de agradecer sua disponibilidade para conversar com a gente. Foi muito enriquecedor, principalmente para mim e para quem vai ler essa matéria. Teve algo que acabei não perguntando e que gostaria de pontuar?

Paulo: Eu acredito que nossa entrevista foi bastante abrangente e que discutimos muito detalhes importantes aqui. 

Flavio: E onde conseguimos saber mais sobre você e sua linha de pesquisa? 

Paulo: Infelizmente não tenho redes sociais destinadas a minha atividade como pesquisador. apenas um canal no youtube que esta parada, mas logo pretendo reativar o canal e com isso criar uma rede social destinada a minha vida acadêmica. 

O canal no youtube se chama   Ciência com P .

Flavio: Obrigada pela disponibilidade e boa sorte nos próximos passos!