Discussão de Artigo Científico – 03/08/2018

DIA: 03/08/2018 (sexta-feira)

LOCAL: Salão Nobre – Prédio Central – FMRP

HORÁRIO: 11h00 

Artigo

Palestrante – Gabriel Azevedo Públio – Mestrando do Programa de pós-graduação em Imunologia Básica e Aplicada, FMRP-USP

Cada vez mais tem se visto como a regulação metabólica pode impactar na atividade efetora das células do sistema imune. Nesse sentido, macrófagos ativados por LPS passam por uma mudança substancial de seu perfil metabólico, o que é acompanhado pela produção de Itaconato, um metabólico com propriedades imunomoduladoras. Tanto o Itaconato como seu derivado Dimetil Itaconato (DI), cujo é permeável a membrana celular, inibem de maneira seletiva um subconjunto de citocinas, incluindo IL-6 e IL-12, porém não TNF. Até então, o principal efeito imunemodulador atribuído ao Itaconato era atribuído a sua capacidade de inibir a enzima succinato desidrogenase, e assim regular o consumo de O₂ e limitar a produção de citocinas, porem essa inibição não explicava o efeito exacerbado observado pelo tratamento com DI. Além do mais, não se foi descrito como esse efeito era seletivo em um subconjunto de citocinas especificas. Nesse artigo, é discutido como o Itaconato e DI induzem estresse eletrofílico, reagem com a Glutationa e subsequentemente induzir a expressão de enzimas envolvidas ao estresse oxidativo como Nrf2 (também conhecido NFE2L2). Foi visto que esse estresse eletrofílico podia inibir seletivamente a transcrição de genes tardios em resposta à estimulação de receptores do tipo Toll-like (TLR4), especificamente por via inibição da expressão da proteína IkBζ. A modulação observada mostrou-se ser independente de Nrf2 e dependente de ATF3, fator transcricional envolvido na resposta de estresse. O efeito inibitório observado é conservado entre espécies e tipos de células, visto que a administração in vivo de DI pode melhorar o quadro clinico de psoríase experimental por interagir na via IL-17-IκBζ, destacando um potencial terapêutico desse metabolito.

Referência: Bambouskova, M. et al. Electrophilic properties of Itaconate and derivatives regulate the IκBζ-ATF3 inflammatory axis. Nature Medicine. 24(2):232-238 (2018).