Discussão de Artigo Científico – 15/03/2019

DIA: 15/03/2019 (Sexta-feira)

LOCAL: Sala de José de Almeida (Imuno) – Prédio Central – FMRP

HORÁRIO: 11h00

Artigo

Referência: Li, X. et al. O-GlcNAc Transferase Suppresses Inflammation and Necroptosis by Targeting Receptor-Interacting Serine/Threonine-Protein Kinase 3. Immunity, 2019

A reprogramação do metabolismo celular é um evento fundamental para a ativação das células do sistema imune. Após a ativação celular ocorre aumento na captação de glicose e na atividade glicolítica nas células da imunidade inata que são necessárias para atender a demanda por síntese de macromoléculas e produção de energia para executar respostas imunes de maneira eficaz. A glicose serve como principal fonte de nutrientes para alimentar toda a atividade metabólica celular. As principais vias metabólicas da glicose, como a glicólise, a via das pentoses-fosfato e a via de biossíntese das hexosaminas, determinam de forma conjunta como a glicose será utilizada.

Neste trabalho, Li e colaboradores demonstraram que a ativação clássica de macrófagos aumenta várias moléculas da via glicolítica e das pentoses-fosfato. Por outro lado, as moléculas da via de biossíntese das hexosaminas, incluindo UDP-GlcNAc (uridina difosfato N-acetil glucosamina) o produto final da via, estavam reduzidas após ativação com LPS. O açucar UDP-GlcNAc pode ser utilizado pela enzima O-GlcNAc transferase (OGT) para realizar modificação pós-traducional, chamada O-GlcNAcilação. O trabalho demonstrou que a ativação clássica com LPS in vitro e a indução de sepse usando o modelo de CLP  reduziram a O-GlcNAcilação de proteínas em macrófagos. Utilizando um animal deficiente para OGT nas células mielóides, o grupo observou que os macrófagos deficientes para OGT produzem mais citocinas pró-inflamatórias e são mais suscetíveis no modelo de endotoxemia induzida por LPS e também no modelo de sepse induzida por CLP, sugerindo que a enzima OGT é crucial para controlar a hiperativação do sistema imune inato e proteger o hospedeiro da letalidade induzida pela sepse.

Os resultados mostraram que a depleção de OGT aumenta a atividade de RIPK3, um um membro da família de proteínas quinases envolvidos com formação do complexo necrossomo e com a indução da necroptosis. A inibição de RIPK3 conseguiu reverter o aumento na produção de citocinas pró-inflamatórias e a alta mortalidade observada nos animais knockout para OGT nas células mielóides, sugerindo que OGT regula negativamente a produção de citocinas em macrófagos e a hiperinflamação por controlar a resposta inflamatória mediada por RIPK3. Além disso, a deficiência de OGT aumenta a indução de necroptose mediada por RIPK3-MLKL em macrófagos.

A O-GlcNAcilação de de RIPK3 no resíduo T467 no domínio C-terminal RHIM, importante para interação proteica e formação do necrossomo, inibe a hiperinflamação e a hiperativação de necroptose, impedindo a interação entre RIPK3-RIPK3 e RIPK3-RIPK1 e consequentemente a ativação da sinalização downstream.

Por fim, o estudo demonstrou a importância do imuno-metabolismo na ativação das células da imunidade inata e que o controle do metabolismo da glicose é fundamental para a regulação da inflamação.