Discussão de Artigo Científico – 27-11

DIA: 27/11/2017 (segunda-feira)

LOCAL: Anfiteatro Pedreira de Freitas – Prédio Central – FMRP

HORÁRIO: 11:00 horas

Artigo.

A resposta imunológica Th2 está relacionada principalmente com a proteção contra helmintos e, recentemente, há estudos que relatam a participação de Th2 na reconstituição de tecidos. Em situações que a resposta de Th2 está muito aumentada, ela torna prejudicial ao organismo como no caso da asma alérgica (1). Essa doença tem alta incidência no mundo todo, incluindo Brasil, Peru, Estados Unidos, Canadá, Reino Unido e Austrália. Dentre os principais sintomas da asma são: hiperatividade das vias aéreas, produção excessiva de muco, contração de músculo liso alveolar e falta de ar (2). A via de sinalização de asma alérgica está relacionada, principalmente, com o reconhecimento das células dendríticas (CDs) do alérgico em um ambiente contendo IL-33, IL-25 e TSLP por sua vez, as CDs apresentam o alérgenos as células Th2 e, essas induzem a produção de citocinas IL-13, IL-5, induzindo a migração dos eosinófilos para os alvéolos pulmonares, promovendo os principais sintomas asmáticos. Além disso, a células Th2 possuem uma quimioatração pelas células ILC2, as quais também irá induzir mais IL-13 e IL-5, induzindo, assim, mais eosinófilos, aumentando ainda mais os sintomas da asma alérgica ar (3).

O PPARγ é um fator de transcrição nuclear que atua no metabolismo de lipídios e na homeostasia de glicose nos tecidos (4). Além da função metabólica, o PPARγ possui funções imunológicas, inclusive no papel da homeostasia pulmonar, visto que é responsável no desenvolvimento de macrófagos alveolares, dentre outras funções ainda não compreendidas e entendidas (5).  Foi neste contexto que o grupo liderado por Manfred Kopf, do Institute of Molecular Health Sciences da Suiça, estudaram o papel intrínseco do PPARγ em dois tipos celulares essenciais para o estabelecimento da resposta do tipo 2, isto é, as células apresentadoras de antígeno (como iniciadores) e as células Th2 (como efetoras) (6). Assim, de forma ao estudar o efeito do PPARγ na imunidade alérgica pulmonar, camundongos knockouts condicionais na expressão do PPARγ nas células TCD4⁺ foram usados (Cd4-Cre Pparg^fl/fl) e submetidos ao modelo convencional de asma (sensibilização e desafio com HDM, modelo HDM). Utilizando esse modelo, os autores verificaram, em animais PPARγ condicionais, a diminuição nos marcadores de inflamação pulmonar (eosinofilia no BAL e pulmão, infiltrado peribronquial e muco brônquico). Ainda, a redução da inflamação foi associada com a menor presença de células Th2 (células IL-4⁺, IL-5⁺ e IL-13⁺) no BAL, porém sem alteração nas populações Th17 ou Th1 sugerindo que o PPARγ é um regulador crítico da função efetora Th2. Mecanisticamente, experimentos in vitro verificaram que células polarização em condições Th2 apresentaram intensão expressão do PPARγ; ainda a ausência do PPARγ nas células TCD4+ comprometeu diferenciação Th2 e a função efetora Th2 (principalmente, a produção de IL-5 e a expressão do receptor ST2) porem potenciou a expressão de marcadores Th17, tais como Rorc, Ror1, Il17f e Il22, sugerindo que o PPARγ é importante para a diferenciação Th2 e o bloqueia o perfil Th17. De forma interessante, células TCD4⁺ polarizadas em condições Th2 na presença de IL-33 apresentaram efeito aditivo na expressão de marcadores Th2 (ST2 e produção de IL-5), porem este efeito foi ausente em células PPARγ condicionais, sugerindo que o PPARγ promove a responsividade das células Th2 à IL-33, potenciando a função efetora Th2. De maneira complementar, células Th2 oriundas de pacientes alérgicos apresentaram incremento na expressão do PPARγ, sugerindo que o PPARγ é um potencial novo marcador e alvo terapêutico na asma.

Uma vez estabelecido o importante papel do PPARγ na imunidade Th2, e conhecendo do importante papel das células apresentadoras de antígeno (células dendríticas e macrófagos alveolares) na indução e regulação da inflamação pulmonar, os autores estudaram o papel intrínseco do PPARγ nestas células. Para isto, camundongos knockouts condicionais na expressão do PPARγ nas células CD11c⁺ foram usados (Itgax-Cre Pparg^fl/fl) e submetidos ao modelo convencional de asma (sensibilização e desafio com HDM, modelo HDM). Similar ao observado em animais PPARγ condicionais nas células T CD4, a ausência do PPARγ nas células CD11c⁺ ou nas células dendríticas (Itgax-Cre Pparg^fl/fl + WT AM) foi associado a menor inflamação asmática pulmonar.  Ainda, através de experimentos de transferência de células dendríticas migratórias (CD11b⁺ e CD103⁺), foi demostrado que o PPARγ nas células dendríticas CD11b⁺ é importante para a indução da inflamação pulmonar do tipo 2. De maneira adicional, os autores demostraram que a IL-4 e a IL-33 promovem o incremento da expressão do PPARγ nas células dendríticas CD11b⁺, o qual potência a migração para os linfonodos drenantes e o capacidade de priming Th2 das células dendríticas. Estes dados apresentam o novo papel proinflamatório do PPARγ, surgindo como um importante mediador das interações entre as células dendríticas e as células T no desenvolvimento da imunidade do tipo 2 e na asma.