Estudo de Docking Molecular, propriedades físico-químicas e farmacocinética dos inibidores GSK-3b

A doença de Alzheimer (AD) afeta as pessoas com 65 anos a 90 anos e é a doença neurodegenerativa mais prevalente no mundo. A deposição de amilóide β-formando as placas amilóides, bem como os emaranhados neurofibrilares devido à deposição hiperfosforilação de proteína tau são as principais causas da doença além do défice do neurotransmissor acetilcolina na fenda sináptica. Entre os tratamentos para a AD são acetilcolinesterase, a beta-secretase e inibidores de glicogênio Sintase Cinase-3β (GSK-3β). GSK-3β tem sido associada com todas as alterações primárias da AD, porque ele interage com os diferentes componentes do sistema de produção de placas amilóides e participa na fosforilação da proteína tau. Este regula e estabiliza os microtúbulos nos axônios dos neurônios do Sistema Nervoso Central (SNC).

Recentemente pesquisadores em parceria com USP/UNIFAP realizaram um estudo com o objetivo de propor três novos candidatos a inibidores de GSK-3β. No estudo dos parâmetros físicos e químicos, a maioria dos compostos violaram não mais do que dois parâmetros da Regra de cinco do Lipinski, indicando absorção oral adequada. Ao longo das simulações de docking, 22 inibidores mostraram forte interação com os resíduos de aminoácidos do sítio ativo da enzima (ligação de hidrogênio e interações hidrofóbicas). Ao longo do cálculo do farmacóforo, 30 moléculas alinhadas com quatro pontos farmacofóricos: dois anéis aromáticos e dois grupos aceitadores de ligação de hidrogênio (no caso, o grupo pirimidina). A predição das propriedades farmacocinética a maioria dos potenciais inibidores de GSK-3β mostrou boa permeabilidade das células MDCK e Caco2, alta absorção no intestino humano e fraca ligação às proteínas do plasma, mas apenas dois revelaram absorção na barreira hematoencefálica. As três propostas indicam atividade biológica para GSK-3β, bem como, tendo viabilidade sintética média. Este estudo revelou três novos compostos promissores com uma atividade inibidora de silício GSK-3β. Portanto, mais estudos de relação estrutura-atividade quantitativa são necessários para investigar a forma como as estruturas químicas destas moléculas afetam a sua potência biológica e afinidade de ligação para o enzima GSK-3β, e assim, a seleção de potenciais candidatos a fármacos para a síntese e ensaios biológicos.

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