Estudo do CRID descreve um subtipo de linfócitos B induzido na sepse responsável pelo quadro de imunossupressão persistente

A sepse é definida como uma resposta imunológica descontrolada de um indivíduo à uma infecção por microrganismos (por exemplo bactérias e vírus) que pode gerar complicações sistêmicas fatais. Popularmente conhecida como infecção generalizada, a sepse é um problema grave de saúde sendo considerada a principal causa de morte em unidades de terapia intensiva (UTIs), chegando a mais de 50% dos casos no Brasil. No entanto, o problema do paciente com sepse não termina com a alta hospitalar e frequentemente os sobreviventes apresentam sequelas que podem durar anos. Entre as principais consequências pós-sepse podemos destacar a queda da imunidade, caracterizada por um quadro de imunossupressão, que deixa o indivíduo mais suscetível a infecções secundárias por patógenos oportunistas e também ao desenvolvimento de tumores. 

Um estudo realizado pela Dra Daniele Carvalho Bernardo Nascimento, supervisionada pelo Prof. José Carlos Alves Filho, identifica um subtipo de linfócitos B induzido pela sepse que é responsável pelo desenvolvimento do quadro de imunossupressão. Esse subtipo celular, denominado de plasmoblasto, se expande após a indução da sepse em modelo experimental e produz grandes quantidades de adenosina. A sinalização de adenosina pelo receptor A2aR modula a resposta do hospedeiro para um quadro de disfunção imune, com aumento da produção de citocinas anti-inflamatórias. A geração de adenosina circulante ocorre através da quebra de ATP extracelular (adenosina trifosfato), molécula indispensável para geração de energia celular, por ectonucleotidases como o CD39. Notamos que após a sepse, os plasmablastos sofrem uma reprogramação metabólica que favorece um aumento de sua capacidade de produção de ATP, substrato essencial para produção de adenosina. 

Desvendamos o mecanismo responsável pela persistência do quadro da imunossupressão: após a sepse a adenosina produzida pelos plasmoblastos age principalmente nos macrófagos, células com um importante papel na eliminação de bactérias, diminuindo sua capacidade fagocítica e tornando o hospedeiro vulnerável a infecções secundárias. Utilizando um modelo experimental de pneumonia causada por Legionella pneumophila ou por Aspergillus fumigatus, observamos que animais deficientes para CD39 são mais resistentes a infecções secundárias. Além disso, camundongos com depleção seletiva de CD39 em linfócitos B apresentam diminuição da quantidade de adenosina circulante. 

De maneira interessante, ao se investigar o sangue de pacientes sépticos internados no Hospital de Clínicas da FMRP-USP, constatamos que a vulnerabilidade a infecções secundárias está associada a um aumento dessa população de plasmoblastos, que expressam níveis elevados de CD39 e de adenosina circulante. Observamos também que essas células ao serem incubadas com fagócitos de doadores saudáveis, na presença de L. pneumophila, apresentam reduzida capacidade microbicida, corroborando com nossos achados em modelos experimentais.

Em conjunto os dados revelam um novo mecanismo responsável pela persistência da imunossupressão pós-sepse, através da expansão de um subtipo de linfócitos B (plasmoblastos), que expressa grandes quantidades de CD39, responsável pela produção elevada de adenosina. Portanto, se conseguirmos evitar a expansão de Portanto, se conseguirmos evitar a expansão da população de plasmoblastos ou inibir a expressão de CD39 nessas células, poderíamos barrar essa imunossupressão e, consequentemente, aumentar a expectativa de vida dos pacientes sobreviventes à sepse. 

Os achados desse estudo foram publicados na revista científica Immunity. 

 

O artigo completo pode ser acessado através do link: https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00335-6

 

 

 

Figura 1. Representação do mecanismo pelo qual a subpopulação de linfócitos B (plasmoblastos), que expressa CD39 e produz adenosina, participa do desenvolvimento da imunossupressão após a sepse.