Estudo do CRID é publicado na revista Cancer Immunology Research

    Um dos grandes problemas do tratamento contra o câncer é o desenvolvimento de efeitos colaterais graves que muitas vezes impedem a continuidade da terapia. Os pesquisadores do CRID, identificaram o mecanismo ligado ao desenvolvimento da dor neuropática grave associada ao uso combinado de dois medicamentos, o paclitaxel e os inibidores dos pontos de controle da resposta imune (anti-PD1/anti-PD-L1), utilizados no tratamento do câncer de pulmão e mama.

 

    O estudo publicado na revista Cancer Immunology Research mostra que um dos medicamentos, os inibidores de ponto de controle imunológico (anti-PD1/anti-PD-L1), bloqueiam uma interação entre a proteína ligante PD-L1, presente em uma célula do sistema imune chamada macrófago, com outra proteína, o receptor PD-1, encontrado nos neurônios periféricos. Essa interação é responsável por inibir o desenvolvimento da dor neuropática iniciada pelo paclitaxel, assim, o seu bloqueio acaba exacerbando o desenvolvimento desse efeito colateral.

 

Os resultados dessa pesquisa podem impactar diretamente na estratégia de uso combinado desses medicamentos. Além disso, a descoberta dessa interação neuroimune entre macrófagos e neurônios através das proteínas PD-L1 e PD-1 como um mecanismo de controle da dor abre a perspectiva de investigar essa interação em outras neuropatias.

 

    Esse estudo foi realizado pelos pesquisadores Carlos Wanderley, Alexandre Maganin, que dividem a primeira autoria, e demais colaboradores sob a supervisão dos professores Thiago Cunha e Fernando Cunha com apoio da FAPESP.

 

A pesquisa

 

    O ligante de morte programada 1 (PD-L1) é um inibidor de checkpoint imunológico que se liga ao seu receptor PD-1 expresso por células T. Em tumores, a ligação de PD-L1 a PD-1 em células imunes promove evasão imune e progressão tumoral, nesse contexto a terapia direcionada a inibição do eixo PD-1/PD-L1 com anticorpos revolucionou o cenário da terapia contra o câncer devido à sua capacidade de promover respostas imunes antitumorais duráveis em pacientes com câncer avançado. No entanto, foi observado um aumento na incidência de efeitos colaterais limitantes, como neuropatia periférica, em pacientes que fizeram uso combinado de Paclitaxel com os inibidores dos pontos de controle imunológico (anti-PD1/anti-PD-L1). Embora recentemente, tenha sido demonstrado que neurônios ligados a percepção da dor presentes também expressão o receptor PD-1 funcional, identificado inicialmente em células do sistema imune, o envolvimento desta via não havia sido investigado no contexto do desenvolvimento da dor neuropática associada ao tratamento do câncer.

 

    Dessa forma, os pesquisadores do CRID investigaram o papel do eixo PD-L1/PD-1 na modulação da dor neuropática induzida por paclitaxel. Eles descobriram que os tecidos neurais humanos e de camundongos, expressaram PD-L1 e PD-1. No entanto, durante o desenvolvimento de neuropatia induzida pelo tratamento com o quimioterápico paclitaxel, aumentava a expressão de PD-L1 em macrófagos presentes no tecido nervoso periférico, especificamente na região do gânglio da raiz dorsal. Ainda, eles observaram que a administração exógena de da proteína PD-L1 inibe o comportamento de dor desencadeado por paclitaxel e outros estímulos dolorosos em camundongos, sugerindo que a sinalização PD-L1/PD-1 atenua o desenvolvimento de neuropatia periférica. Consistente com esses achados, eles observaram que o uso combinado de anti-PD-L1 mais paclitaxel aumentou o desenvolvimento da neuropatia crônica nos animais assim como observado nos pacientes.

 

    Em resumo, o presente estudo descreve um papel importante do eixo PD-L1/PD-1 na regulação da dor neuropática induzida por paclitaxel e sugere que o bloqueio PD-L1/PD-1 exacerba esse efeito colateral.

 

    Acreditamos que a compreensão dos mecanismos subjacentes associados a este achado podem auxiliar no desenvolvimento de novas estratégias para prevenir o desenvolvimento de neuropatia periférica associada ao tratamento do câncer. Nosso grupo, iniciou recentemente o novo Centro de pesquisa em Imunooncologia (CRIO), através de uma parceria entre a FAPESP, GlaxoSmithKline (GSK), o Hospital Albert Einstein e a Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, neste novo centro iremos trabalhar para identificação de novos alvos terapêuticos e mecanismos de efeitos adversos relacionados ao tratamento do câncer.

 

    O artigo “PD-L1/PD-1 inhibition enhances chemotherapy-induced neuropathic pain by suppressing neuroimmune antinociceptive signaling” pode ser encontrado na integra em: https://aacrjournals.org/cancerimmunolres/article-abstract/doi/10.1158/2326-6066.CIR-22-0003/709157/PD-1-PD-L1-inhibition-enhances-chemotherapy?redirectedFrom=fulltext