Lentes do CRID - OS DIVERSOS MECANISMOS DA DOR: DOR NEUROPÁTICA

OS DIVERSOS MECANISMOS DA DOR: DOR NEUROPÁTICA

Lentes do CRID de hoje entrevista o pesquisador Atlante Silva Mendes, doutorando em Farmacologia pelo CRID, sobre seu trabalho acerca da relação da via de sinalização CCL-2/CCR-2 no desenvolvimento e manutenção da dor neuropática.

 

INTRODUÇÃO

A dor neuropática é uma condição relacionada à lesão direta ou doenças que afetam o sistema somatossensorial, decorrentes de mudanças nas características dos neurônios que sinalizam a dor, com importante participação do sistema imune. Quimiocinas e seus receptores são expressos por múltiplos tipos celulares no sistema nervoso, indicando papéis pouco reconhecidos dessas vias, como a via sinalização CCL-2/CCR-2, envolvida no aumento do infiltrado inflamatório de macrófagos e na hiperexcitabilidade neuronal no gânglio da raiz dorsal, relacionando com desenvolvimento e manutenção da dor neuropática, porém com questões neuroimunobiológicas precisam ser entendidas.

 

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Flavio: Olá Atlante, como você está? Ficamos contentes quando aceitou participar deste quadro. Primeiramente, pode nos explicar um pouco de sua trajetória, e o que culminou para que estivesse no CRID conosco atualmente?

 

Atlante: Oi Flávio, tudo ótimo e você? Primeiramente, gostaria de agradecer pelo convite e oportunidade de falar um pouco sobre o que eu faço atualmente no CRID. Sempre quis ser cientista! Por conta disso, realizei minha graduação em Biomedicina na Universidade Federal do Piauí – Campus Parnaíba. Infelizmente, na minha trajetória por lá, não consegui me engajar em nenhuma linha de pesquisa experimental, porém, realizei uma série de monitorias para me familiarizar um pouco mais com a docência, além de uma pesquisa na área social com HPV em adolescentes masculinos, que me fez perceber que eu realmente tinha uma afinidade por pesquisa. Ainda durante a graduação, fiz um intercâmbio pelo programa Ciências sem Fronteiras na cidade de Braga – Portugal, na Universidade do Minho, onde estudei algumas disciplinas do curso de Química Medicinal mais relacionadas à química orgânica e síntese. Conheci a Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto através do Curso de Inverno da Farmacologia, departamento no qual estou inserido atualmente, onde tive acesso à ciência básica e experimental e onde decidi realizar o meu mestrado. Fiz o meu mestrado na área de cardiovascular com a Profa Michele Mazzaron de Castro, onde estudei os papéis de enzimas relacionadas à degradação da matriz extracelular e de proteínas intracelulares no desenvolvimento da hipertrofia cardíaca. Na passagem para o doutorado, escolhi mudar. Sair da minha zona de conforto. Aprender coisas novas. Crescer como cientista. Por isso, escolhi ser tutorado pelo Prof Thiago Cunha, no laboratório de Inflamação e Dor, onde estou trabalhando com interação neuroimune no desenvolvimento da dor neuropática. Acho que você pode perceber que eu sou bem nômade quando o quesito é campo de estudo hahahahahah. Eu considero que o que me levou a estar no CRID atualmente tenha sido a vontade de me desafiar como pessoa e como cientista. 

 

Flavio: Quando chegou oficialmente no CRID? Está satisfeito com o rumo que sua vida profissional tomou?

 

Atlante: Cheguei oficialmente ao CRID em 2018. Apesar dos percalços pessoais e profissionais que passei, considero que estou satisfeito com o rumo que minha vida profissional tomou. Na verdade, o que mudou foi minha maneira de enxergar tudo que aconteceu. Isso é o mais importante! 

 

Flavio: O que é sucesso pra ti?

 

Atlante: Sucesso.... Essa é a pergunta que eu mais tenho feito pra mim mesmo nas minhas sessões de psicanálise desde que iniciei em 2020. Ainda não tenho uma resposta pra isso, mas posso te dizer com certeza que fui bem sucedido em minha trajetória, com todas as escolhas que fiz, deixei de fazer, com tudo que aprendi e mudei. Acho que talvez o significado de sucesso tenha a ver com estar grato com o seu passado. Com olhar para atrás e não se perguntar “e se eu tivesse feito diferente?”. Porque talvez essa pergunta seja ainda mais difícil de responder, não acha? hahaha

 

Flavio: Já pensou em desistir, Atlante? (todo mundo pensa né? rs) Conta como foi… mudar de percurso, etc, algo assim.

 

Atlante: Penso em desistir todos os dias hahaha. Estar na academia é de longe uma tarefa trivial. A falta de investimento atrelada ao descaso do poder público com a ciência e educação não contribuem para que tenhamos as melhores condições de trabalho possíveis (vamos considerar que estamos falando de uma realidade ainda privilegiada, que é a Ciência da região Sudeste). Mas fazendo um comparativo com as estruturas que temos no exterior, o número de responsabilidades que temos que assumir de uma vez só, somado às dificuldades de obtenção de recursos humanos e materiais, impactam significativamente no andamento da pesquisa. Isso sem considerar o aspecto pessoal:  o excesso de atribuições e a baixa perspectiva de estabilidade podem levar a uma série de problemas de saúde. Então sim, penso em desistir todos os dias. O que me faz querer continuar todos os dias é a perspectiva de mudança. Mudar de país, mudar de laboratório, mudar de profissão, mudar a forma de enxergar o processo... mudar de percurso de um modo geral. Lógico que antes de você decidir agir em direção à mudança, você precisa lidar com o medo, que quase sempre vem disfarçado de outros sentimentos. Saber visualizar suas limitações já é uma grande conquista.

 

Flavio: É normal nos sentirmos desmotivados de vez em quando, mas também muitas conquistas em nossa trajetória profissional nos incentivam a seguir em frente. Consegue nos citar algo desse tipo, que você tem orgulho de ter feito e te mostrou que tudo valia a pena?

Atlante: Com certeza tenho alguns exemplos de conquistas na minha trajetória. A mais atual foi a minha qualificação de doutorado. Com ela pude perceber como é bom fazer o que eu faço e o quanto evoluí ao longo da minha jornada desde que entrei na FMRP, pessoal e profissionalmente. Foi nela que consolidei a minha ideia de mudar. Amizades (as que fiz e as que desfiz) talvez seja de longe o maior aprendizado de toda a minha vida e está além do campo profissional. Foi através das pessoas que foram e das que estão (e das que virão) e de tudo que passamos juntos que eu pude conhecer um pouco mais de mim mesmo. Como conhecer sobre você mesmo senão através do outro, não é mesmo? Conhecer a história de cada uma delas e as motivações/desmotivações em relação à ciência e à vida foi/é realmente de grande valia. Talvez o que eu tenha a dizer aqui é que não há lugar em que não se caiba na vida ou área de conhecimento que não seja possível explorar como cientista, basta lidarmos com nossos medos. 

 

Flavio: É muito bom quando nossos esforços trazem resultados gratificantes, não é mesmo? Mas e para o futuro de sua carreira, o que ainda gostaria de conquistar?

 

Atlante: Eu lembro de dizer pra uma pessoa que foi importante pra mim, quando ela me fez essa pergunta, que eu não sabia. Eu realmente não sei ainda. Acho que se tudo parasse por aqui, eu seria bastante grato por tudo. Eu consegui coisas que eu nunca esperei conseguir, quando olho pra trás. Então eu suponho que terão muitas coisas pra frente que eu poderei conquistar. Acho que não vou estragar a surpresa ansiando por elas hahahaah 

 

Flavio: Com certeza todos que estão lendo estão torcendo pelo seu sucesso! Falando agora da sua linha de pesquisa, consegue nos explicar o que é uma dor neuropática e o que a diferencia de outros tipos de dor?

 

Atlante: Antes de falar sobre dor neuropática, a primeira coisa que temos que ter em mente é o que é dor. A dor é uma experiência sensorial e emocional não prazerosa associada - ou semelhante àquela associada - a um dano tecidual atual ou potencial. Esse conceito inclui aspectos relacionados aos mecanismos nociceptivos e aos fatores ambientais (biológicos, psicológicos e sociais) que podem modular esses mecanismos. A nocicepção é um mecanismo adaptativo, ou seja, ele existe como forma de proteção individual contra o meio ambiente. Dessa forma, quando o indivíduo se depara com um estímulo potencialmente danoso, uma série de receptores especializados, os nociceptores, vão captar esse estímulo e conduzi-lo ao longo dos neurônios sensoriais para os centros de processamento no sistema nervoso central. Isso levará a uma resposta reflexa, com o intuito de afastar a região afetada do estímulo, e uma percepção consciente de que aquilo é danoso. Ao final, a região afetada ficará com uma sensibilidade alterada, a fim de prevenir eventuais danos, e, com o tempo, essa sensibilidade será perdida, através da ativação de vias de controle da dor, caracterizando a cura tecidual. Esse processo todo que descrevi é o que acontece fisiologicamente e que denominamos de dor aguda. Uma vez que os estímulos danosos sejam exacerbados e de longa duração e o organismo não tenha condições de retornar para a homeostasia, a dor é considerada crônica. O que caracteriza a dor crônica é o desenvolvimento de mecanismos de plasticidade em células neuronais e não-neuronais que levam a uma persistência do sinal doloroso. Os sintomas observados como resultado dessa plasticidade são a hiperalgesia (sensação dolorosa exacerbada à estímulos moderadamente dolorosos) e a alodinia (resposta dolorosa à estímulos que normalmente não causam dor). A dor neuropática é um dos sete tipos de dor crônica identificados na clínica e se diferencia dos demais por se tratar de uma dor proveniente de uma lesão direta ou doença que afeta o sistema somatossensorial. Diabetes, uso de quimioterápicos, cirurgias e infecção por Herpes vírus são exemplos de estímulos que podem levar ao desenvolvimento de dor neuropática. 

 

Flavio: E que mecanismos são responsáveis por provocar esse tipo de dor?

 

Atlante: Como eu citei anteriormente, o mecanismo responsável pela cronificação da dor é a plasticidade. E, olha só, plasticidade tem a ver com mudança hahahha Diante de uma exacerbação nos estímulos danosos ao sistema sensorial, as células neuronais e não-neuronais (gliais e do sistema imune) desenvolvem mecanismos de compensação positivos e negativos numa tentativa de retorno à homeostasia. No entanto, à medida que o estímulo danoso persiste, esses mecanismos acabam contribuindo para uma perpetuação da resposta dolorosa, levando a hiperalgesia e alodinia. Os mecanismos incluem aumento na produção e liberação de neurotransmissores e expressão de receptores de superfície para neurotransmissores; mudança na propriedade dos canais iônicos, permitindo maior entrada de cálcio e sódio; diminuição da participação das vias de controle da resposta dolorosa; mudança no perfil metabólico das células; mudança na dinâmica de sinalização intracelular; tudo contribuindo para o aumento da hiperexcitabilidade neuronal, e com isso, para a dor persistente.

 

Flavio: Que interessante!! E considerando que o foco de pesquisa do CRID são os papéis do sistema imune, esse sistema tem influência na dor neuropática?

 

Atlante: Precisamente. De um modo geral, nocicepção e sistema imune estão intimamente relacionados, de tal forma que a dor aguda constitui um dos cinco sinais cardinais do processo inflamatório (rubor, calor, tumor, dor e perda de função). Dito isto, durante o processo de cronificação da dor, como nos casos de dor neuropática, células do sistema imune e células não-imunes com competência imune (células gliais, mesenquimais e epiteliais) são responsáveis pela produção de uma série de moléculas pró-inflamatórias e pró-algésicas. Dentre as várias substâncias produzidas e liberadas nesse microambiente neuroinflamatório, podemos citar as quimiocinas. Estas fazem parte de uma família especializada de citocinas que funcionam primariamente como potentes mediadores ou reguladores da resposta imune, pela habilidade de recrutar e ativar subpopulações específicas de leucócitos. Existem relatos na literatura de ativação neuronal por quimiocinas, levando a hiperexcitabilidade neuronal. Esses dois mecanismos estão envolvidos no desenvolvimento da dor neuropática, tornando o estudo das quimiocinas um bom alvo para o desenvolvimento de novos fármacos. 

 

Flavio: Cada vez fico mais surpreso com os inúmeros papéis que o sistema imune exerce no organismo. Existe alguma via específica que é foco da sua pesquisa? 

 

Atlante: Atualmente, dentre as citocinas e quimiocinas produzidas e liberadas no microambiente neuroinflamatório na dor neuropática, meu estudo se propõe a estudar o papel da CCL2 e a sinalização via seu receptor CCR2. 

 

Flavio: E de que forma essa via atua no surgimento ou manutenção da dor neuropática?

 

Atlante: A CCL2 é uma quimiocina primariamente secretada por monócitos, macrófagos, células dendríticas e algumas células gliais como astrócitos e micróglia e atua via seu receptor CCR2 no recrutamento e ativação de monócitos/macrófagos. O que acontece é que, uma vez que exista lesão tecidual, a liberação de quimiocinas se faz necessária para que haja o recrutamento e ativação do sistema imune com o objetivo de reparar aquele tecido lesado. No caso da dor neuropática, a persistência do dano neuronal leva a um recrutamento e ativação sustentada de células imunes. Nesse caso, os macrófagos recrutados e residentes ativados pela via CCL2-CCR2 contribuiriam com uma produção importante de mediadores inflamatórios, tais como fator de necrose tumoral alfa (TNFalfa) e interleucinas (IL-1beta e IL-6), os intensificariam a ativação neuronal, contribuindo para os sintomas relacionados à dor persistente. 

 

Flavio: Que legal!! E agora, mais especificamente, qual o diferencial da sua linha de pesquisa? Que tipos de aspectos dessa via você pretende elucidar?

 

Atlante: Flávio, atualmente se sabe muito sobre CCL2 em diversos contextos neuroinflamatórios, imunes e imunomediados. Meu estudo se propõe entender de que forma a liberação de CCL2 modula o microambiente que contribui para o recrutamento de células imunes. Existem controvérsias acerca do tipo de célula que engatilha o recrutamento das células imunes. Inicialmente, esse papel era atribuído à micróglia, uma célula residente do sistema nervoso central, com papel fagocitário. Outros trabalhos têm associado o astrócito como principal responsável pela liberação de CCL2 no microambiente após sua ativação via receptores responsáveis pelo reconhecimento de padrões moleculares, os conhecidos receptores Toll. Há ainda, mais recentemente, uma série de estudos demonstrando novas populações de macrófagos presentes nesse microambiente, cuja ativação e proliferação podem contribuir para o recrutamento de células inflamatórias. Outros trabalhos sugerem que os próprios neurônios sensoriais, após sofrerem lesões, sinalizam para o recrutamento de células imunes. Então, como você pode ver, essas questões levantam perguntas acerca do papel do infiltrado inflamatório no estabelecimento da dor persistente e de que forma a CCL2 contribui com esse processo. 

 

Flavio: Há resultados preliminares sobre essas questões neurobiológicas? Tem algum tipo de dificuldade que você imagina que terá na condução dessas pesquisas? 

 

Atlante: Sim, o nosso grupo tem alguns trabalhos publicados e em vias de publicação demonstrando essas questões. Inicialmente, o que se acreditava experimentalmente era que, uma vez que o sistema sensorial sofria algum tipo de lesão, uma série de moléculas sinalizadoras, tais como padrões moleculares associados ao dano (DAMPs), citocinas e quimiocinas, eram liberados e levavam ao recrutamento de células imunes para o sítio da lesão e para estruturas que compõem o sistema sensorial, como a medula e o gânglio da raiz dorsal. Uma vez nesses locais, a produção de citocinas pró-inflamatórias agravariam o estado doloroso. Hoje, sabe-se que as células imunes participam desse processo após migração a partir das membranas meníngeas sem infiltrar nos tecidos mencionados acima. O papel dessas células nas meninges ainda permanece a ser elucidado. Dito isso, as dificuldades que prevejo para o meu projeto são relacionadas às metodologias empregadas para obtenção e preservação dessas células nas meninges, nas diferentes ferramentas animais que eu pretendo utilizar. 

 

Flavio: Espero que seus estudos se desenrolem da melhor maneira possível. Agora, uma curiosidade, como você decidiu estudar sobre os mecanismos da dor neuropática? Alguma influência de laboratórios que já passou, pesquisas que já fez e tudo mais? 

 

Atlante: Eu fui muito nômade no quesito área de atuação ahahahah. Então, as minhas experiências anteriores não contribuíram diretamente para a escolha da dor neuropática como área de estudo. O que eu quero dizer é que o mesmo nível de interesse que eu tinha quando entrei na cardiovascular ou trabalhei com HPV, por exemplo, foi similar ao nível de interesse que a dor neuropática me despertou. E o mesmo quando eu leio ou estudo sobre outros trabalhos do meu grupo ou de outros grupos ou mesmo de coisas fora da academia como a psicanálise. Acredito que eu tenho uma boa desenvoltura em qualquer campo de estudo que eu me propuser a estudar, considerando que todos eles se relacionam uns com os outros de alguma forma. Acho que isso abriu um pouco meus horizontes e vai ser bastante útil no futuro quando eu quiser iniciar uma linha de pesquisa com a minha cara. 

 

Flavio: É muito melhor trabalhar com algo que nos desperte o interesse, não é? Agora, voltando ao fato de ser um pesquisador do CRID, como você acha que sua linha de pesquisa está ligada ao escopo das Doenças Inflamatórias?

 

Atlante: O sistema imune tem um papel fundamental no desenrolar do processo doloroso. Após uma lesão tecidual, o sistema imune, assim como outras células não-imunes, produzem mediadores pró-inflamatórios que levam a sensibilização dos nociceptores. E por conta disso, que temos essa sensação de sensibilidade alterada no local da lesão. Também é papel do sistema imune a produção de mediadores anti-inflamatórios, com o intuito de diminuir a sensação dolorosa e promover a cura tecidual da área afetada. Esse processo é conhecido como dor aguda e a gente falou um pouquinho dele no inicio. Nos quadros de dor persistente, o excesso de sinalização pró-inflamatória por parte do sistema imune contribui para os eventos de sensibilização central e periférica que se caracterizam pela plasticidade neuronal, de células gliais e das próprias células imunes. Portanto, apesar de a dor neuropática ser uma doença do sistema sensorial, existe uma componente imune inflamatório bastante importante. 

 

Flavio: Você acha importante a existência de centros especializados em determinadas áreas de pesquisa, como o CRID, e que eles se preocupem com a difusão científica para a população em geral?

 

Atlante: Sim, com certeza. A existência de centros especializados em determinadas áreas da pesquisa concentra recursos humanos, materiais e financiamentos públicos e privados e contribui para a otimização do desenvolvimento científico dentro daquela área. Todo o conhecimento construído nesses centros de pesquisa deve ser compartilhado no próprio meio acadêmico e para a sociedade em geral, e aí entra a importância da divulgação científica. É importante que a sociedade participe da geração de conhecimento científico, uma vez que ela é a principal contemplada com os avanços científicos. Além disso, debater e divulgar ciência serve para desmistificar uma série de conceitos pré-concebidos que prejudicam a aplicação das políticas públicas.

 

Flavio: Acredito que terminamos por aqui. Muito obrigado pelo tempo disponibilizado para essa entrevista, creio que será tão proveitoso para nossos leitores quanto foi para mim. Teve algo que acabei não perguntando e que gostaria de pontuar?

 

Atlante: Eu que agradeço pelo convite. Acredito que nossa entrevista foi bem ampla e deu pra conversar bastante sobre vários pontos. Me diverti muito. 

 

Flavio: E onde conseguimos saber mais sobre você e sua linha de pesquisa? 

 

Atlante: Infelizmente, não disponho de redes sociais para divulgação científica. Mas fica a dica pra quem sabe em outra oportunidade. 

 

Flavio: Obrigado pela disponibilidade e boa sorte nos próximos passos!

Atlante: Estou sempre a disposição pra qualquer tipo de conversa, científicas e não científicas. Até porque nem só de ciência é feita a vida hahahahah.