Novo tipo de célula associada a agravamento de infecções em pacientes sobreviventes da sepse

Novo estudo divulgado na Immunity¹ revela novo tipo de célula associada a agravamento de infecções em pacientes sobreviventes da sepse.

A sepse, ou infecção generalizada, é um tipo de inflamação desencadeada por uma infecção localizada que se alastrou. Para eliminar o agente nocivo, o sistema imune produz de forma excessiva substâncias inflamatórias a fim de eliminar o elemento estranho ao corpo. A forma grave da doença pode acarretar, inclusive, falência circulatória conhecida como choque séptico. A fim de entender como esse quadro resulta em imunossupressão, o professor José Carlos Farias Alves Filho coordenou um estudo em parceria com a pós doutorando Daniele Carvalho Bernardo Nascimento, ambos membros da equipe do CRID, que pretendia através da indução de sepse em ratos, simular um quadro similar aos de pacientes com apendicite supurada. 

 

 

Os experimentos 

Para induzir o quadro de sepse grave em camundongos, os animais foram acompanhados durante 90 dias e seus intestinos perfurados por pequenos furos de modo que permitisse o extravasamento de fezes e bactérias para a cavidade peritoneal, simulando então um quadro de apendicite supurada. Durante o período de observação (3 meses), as cobaias mostraram-se suscetíveis a patógenos oportunistas, e quando expostos à bactéria Legionella pnemophilla e o fungo Aspertillus formigatus, os sobreviventes foram nenhum e 20% respectivamente. 

Na sepse há proliferação de uma sobpopulação de linfócitos B que expressa a enzima CD39 em grande quantidade, sendo esta responsável pela quebra da molécula de adenosina, liberando-a na circulação. O aumento dessa substância acarreta na redução da atividade dos macrófagos, nossas células de defesa. A novidade do estudo foi demonstrar como a adenosina colabora de forma central na imunossupressão pós sepse e revelar qual célula é a fonte da adenosina extra encontrada no sangue dos animais e dos pacientes sépticos. 

Para isso, foram feitos experimentos com fármacos inibidores da CD39 e do A2aR (receptor da adenosina). Em comparação aos que não receberam esse tratamento antes da exposição à patógenos, a porcentagem de camundongos “tratados” sobreviventes subiu para 60%. No caso de animais geneticamente modificados para não expressar a enzima ou o receptor supracitados, as taxas chegaram a 70% de animais que não morreram. Considerando testes em animais, foram feitos também infusões de plasmoblastos de camundongos contaminados em animais sadios que consequentemente se tornaram mais suscetíveis a patógenos oportunistas.

Outra análise realizada a partir do sangue dos pacientes internados com sepse no Hospital das Clínicas da FMRP-USP que indicou que quanto mais alto o nível de adenosina, maior a quantidade de plasmoblastos expressando CD39 e também uma que partia da análise de células humanas de voluntários sadios que tiveram seus macrófagos incubados com patógenos e plasmoblastos de pacientes sépticos, indicando que nesse cenário, as células de defesa não eram capazes de matar os microorganismos devido à presença de adenosina. 

Próximos passos?

Apesar do avanço significativo, a questão que perdura é: por quais mecanismos a sepse provoca a proliferação dos linfócitos B produtores de CD39? Além disso, ainda é uma lacuna entender se, dentre os pacientes sobreviventes, a adenosina circulante permanece em níveis alterados por longos períodos tal qual ocorre com os modelos animais. 

Em 2017, publicado na revista Nature, outro estudo conduzido por Alves Filho mostrou que a sepse induzia a proliferação o linfócito T regulador, ou Treg. 

“Nós já havíamos demonstrado que a sepse gera a expansão de linfócitos T reguladores de uma maneira dependente de IL-10. No presente estudo, demonstramos que a adenosina produzida pelos plasmoblastos é um mediador que leva à produção de IL-10 por macrófagos em sobreviventes à sepse. Esses dois trabalhos, portanto, se conectam: o plasmoblasto induz a produção de IL-10 pelos macrófagos que, por sua vez, podem promover a expansão de linfócitos T reguladores, amplificando o estado imunossupressivo dos indivíduos”, comenta Nascimento.

Os estudiosos consideram que se for possível inibir a expansão dos plasmoblastos, haverá redução da imunossupressão, podendo este mecanismo ser interessante para intervenção nos quadros e consequente aumento da sobrevida dos indivíduos que tiveram sepse.

 

¹O artigo Sepsis expands a CD39+ plasmablast population that promotes immunosuppression via adenosine-mediated inhibition of macrophage antimicrobial activity pode ser lido em: www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00335-6?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1074761321003356%3Fshowall%3Dtrue 

 

²O artigo IL-33 contributes to sepsis-induced long-term immunosuppression by expanding the regulatory T cell population pode ser lido em http://www.nature.com/articles/ncomms14919.