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17/11/2020

Pesquisadores do CRID evidenciam o papel dos monócitos inflamatórios e do receptor de quimiocina CCR2 na sepse

Guilherme Cesar Martelossi Cebinelli, aluno de doutorado do CRID (bolsista FAPESP orientado pelo professor Fernando de Queiroz Cunha) e colaboradores do CRID, publicaram um artigo que evidencia a participação deletéria de monócitos inflamatórios na sepse e o envolvimento da proteína CCR2 na migração dessas células.

Estamos a todo momento sendo expostos a microrganismos presentes em superfícies, ar ou alimentos. Na maioria das exposições, nosso sistema imunológico composto por barreiras físicas, como a pele e mucosas; barreiras químicas, como a liberação de substâncias microbicidas e muco; e células imunes, que nos defendem de possíveis infecções. Mesmo assim, tendo um sistema imunológico evolutivamente eficiente, nós podemos nos infectar e adoecer. Neste caso, vários fatores como estresse, que diminui a reposta imune; comprometimento de barreiras físicas ou fatores relacionados ao patógeno, como a sua virulência, nos tornam vulneráveis a infecções. Durante uma infecção, nosso sistema imune trava uma batalha contra o agente infeccioso visando eliminar este patógeno antes mesmo de buscarmos intervenção médica, como por exemplo o uso de antimicrobianos. Contudo, alguns indivíduos que apresentam doenças que comprometem o funcionamento do sistema imune, como imunodeficiências, câncer, e outras, possuem dificuldades em controlar infecções. Nestes casos, o sistema imunológico, acaba sendo ativado excessivamente na tentativa de controlar a infecção. Assim, em vez de proteger o indivíduo, essa ativação exacerbada leva a um quadro, chamado de sepse, onde o paciente apresenta uma inflamação exagerada em resposta a uma infecção por bactérias (mais frequente), vírus, fungos ou parasitos. Essa inflamação exagerada, na tentativa de eliminar o patógeno, acaba prejudicando o funcionamento de vários órgãos, podendo levar o paciente a morte.

 

Várias células estão envolvidas neste processo inflamatório. Dentre estas, os neutrófilos, que assim como soldados em uma guerra, são rapidamente recrutados para o foco inicial da infecção para conter e destruir o patógeno inimigo. Nosso grupo de pesquisa demonstrou que durante graus mais elevados de sepse, em que os pacientes apresentam maiores níveis de inflamação sistêmica, estes neutrófilos internalizam uma importante proteína, o receptor de quimiocina CXCR2. As quimiocinas atuam sinalizando para as células do sistema imune o caminho até o foco infeccioso, funcionando como placas de trânsito em uma rodovia, que indicam um percurso por onde o viajante deve seguir para chegar ao seu destino. O receptor de quimiocina CXCR2, localizado na superfície da célula, é capaz de reconhecer esses sinais que orientam para onde a célula deve migrar, a fim de desempenhar sua função. Deste modo, com a internalização deste receptor, os neutrófilos apresentam uma diminuição da informação de como devem chegar ao foco infeccioso, comprometendo assim o controle do patógeno. Além disso, com a perda da informação de para onde deve ir, este neutrófilo, assim como um viajante perdido, começa a migrar para outros lugares, como órgãos que não apresentam infecção. Nestas localidades, o neutrófilo ativado libera várias moléculas que comprometem a estrutura e função de órgãos. Porém, além dos neutrófilos, outras células também são importantes na inflamação, como os monócitos inflamatórios. Estes monócitos, migram para o foco infeccioso onde se diferenciam em macrófagos e, assim como os neutrófilos, também participam do controle da infecção. No entanto, estas células também produzem mediadores inflamatórios que podem exacerbar a inflamação e contribuir com a instauração da sepse. 

 

Nesse contexto, estudando melhor o papel dos monócitos inflamatórios na sepse e o envolvimento do CCR2, o principal receptor de quimiocina envolvido na migração dessas células, o artigo publicado pelo aluno de doutorado do CRID demonstrou que o recrutamento de monócitos inflamatórios da medula óssea para a circulação durante a sepse é dependente do receptor CCR2. Em consequência disso, nos animais que não possuem este receptor, os monócitos inflamatórios ficam aprisionados na medula óssea (a usina de produção dessas células imunes), comprometendo assim a quantidade destas células na circulação sanguínea. Deste modo, o número dessas células no foco da infecção e em órgãos não infectados diminui. Surpreendentemente, a ausência de CCR2, que levou a diminuição de monócitos inflamatórios na periferia, também contribuiu com a melhora do quadro de sepse experimental avaliado por vários parâmetros relacionados a doença. Reforçando esses resultados, quando se transferiu monócitos inflamatórios vindos de animais WT para camundongos CCR2 deficientes, estes apresentaram uma piora do quadro de sepse. Assim, apesar do papel protetor de monócitos inflamatórios no controle da infecção, estas células também participam da exacerbação da inflamação e piora da sepse. Além disso, foi demonstrado que o mecanismo pelo qual a deficiência de CCR2 proporciona proteção à sepse induzida experimentalmente é devido a uma diminuição da emigração de monócitos inflamatórios da medula óssea para a circulação e órgãos vitais, promovendo a redução dos danos aos órgãos e diminuindo a produção sistêmica de proteínas (chamadas de citocinas) que contribuem com a exacerbação da inflamação sistêmica.

Esquema ilustrativo do trabalho desenvolvido pelo aluno e colaboradores, publicado no Journal of Leukocyte Biology. Disponível online em

https://doi.org/10.1002/JLB.4MR0820-049RR

 

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