Pós-Doutoranda do CRID, Camila Meirelles, publica na renomada revista Blood

Estudo demonstra o papel da Gasdermina-D na fisiopatologia da sepse: Um novo alvo terapêutico para o tratamento?

 

Camila Meirelles de Souza Silva

 

Quando uma infecção se espalha pelo nosso corpo e torna-se generalizada, ocorre como consequência uma resposta inflamatória sistêmica que, ao invés de proteger o organismo, causa danos a órgãos vitais, podendo levar o paciente à morte. Essa condição é conhecida como sepse, que é um importante problema de saúde pública mundial. No Brasil há estimativa de 670 mil casos por ano, e destes aproximadamente 50% serão fatais.

 

Através de trabalhos do CRID e de outros grupos de pesquisa do mundo, foi demonstrado que as lesões nos órgãos dos pacientes portadores de sepse devem ao acúmulo de neutrófilos em seus tecidos. Estas células, que fazem parte dos leucócitos circulantes, liberam verdadeiras "armadilhas" formadas por redes de DNAs, as NETs (do inglês Neutrophil Extracellular Traps). As NETs têm como função primária eliminar os agentes infecciosos. No entanto, essas redes também provocam a destruição de células dos órgãos, induzindo lesões e comprometendo suas funções vitais.

 

Logo, as NETs podem atuar como uma faca de dois gumes. Em condições como a sepse, elas são liberadas em excesso e por isso provocam mais prejuízos do que benefícios. Assim, o controle da liberação das NETs seria uma estratégia para o tratamento da sepse. No entanto, ainda não se sabia como essas redes eram liberadas durante a sepse grave.

 

De acordo com Camila Meirelles, autora do artigo, a Gasdermina-D (GSDMD) está envolvida no processo de liberação das NETs e lesão de órgãos durante a sepse. A GSDMD é uma proteína formadora de poros em membranas celulares envolvida com o processo de morte celular e/ou liberação de mediadores inflamatórios. Já era conhecido que em macrófagos, outra célula do sistema de defesa, a ativação da GSDMD é responsável pela liberação de mediadores inflamatórios, as citocinas da família da IL-1 e morte celular, mecanismo conhecido como piroptose. Por outro lado, nos neutrófilos, durante a sepse, a ativação da GSDMD promove abertura de poros, na membrana do núcleo e plasmática para facilitar a liberação das NETs. Demonstramos que a inibição da GSDMD por abordagens genéticas (uso de animais geneticamente deficientes) ou farmacológica (uso do dissulfiram), impediu a liberação de NETs, reduzindo as lesões em órgãos vitais e aumentando, por conseguinte, a taxa de sobrevida dos animais. Ainda, confirmamos que os neutrófilos de pacientes sépticos que sofreram NETose (liberação de NETs) expressam GSDMD na membrana celular e ligados a estruturas típicas de NETs. O dissulfiram já é um fármaco conhecido e dessa forma pensamos que o reposicionamento dessa droga para o tratamento da sepse poderia ser testado em estudos clínicos avançados.

 

Em conjunto os dados revelam um mecanismo responsável pela liberação das NETs durante a sepse e sugerem que os inibidores de GSDMD, como o dissulfiram, têm potencial para melhorar as estratégias terapêuticas utilizadas em pacientes sépticos.

 

Os achados desse estudo foram publicados na prestigiosa revista científica Blood. Um periódico científico com 75 anos de história e grande impacto na comunidade científica.

 

 

Figura 1. Representação esquemática do mecanismo de liberação das NETs causando lesão de órgãos (pulmão) durante a sepse (A). Inibição das NETs e dano ao órgão (pulmão) com o uso do inibidor da Gasdermina-D (Dissulfiram) (B).